癌症治療新知 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

c-Met過表達非小細胞肺癌的新穎治療選項- Telisotuzumab vedotin抗體藥物複合體

癌症治療新知, 個體化治療, 全方位癌症關懷協會, 台灣健康新聞, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 新兵練功房, 熱門話題, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌 / 陳駿逸醫師

自從輝瑞在2000年推出第一個生物標靶ADC (抗體藥物複合體antibody drug conjugate) 抗癌藥物Mylotarg後，該類型藥物這幾年逐漸成為癌症治療的”新武器”。2022年1月4日，又有新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V），得到美國FDA授予突破性療法的認定（BTD）。艾伯維（AbbVie）藥廠所開發的Telisotuzumab vedotin成為生物標靶ADC新的生力軍，目前這款新的生物標靶ADC目前核准治療轉移性表皮生長因子受體（EGFR）野生型的非鱗狀之非小細胞肺癌且有c-Met的過表達的患者，用于在鉑類藥物治療期間或治療後出現疾病惡化的晚期非小細胞肺癌患者。據世界衛生組織（WHO）的統計，肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新發的肺癌病例超過200萬，死于肺癌者大約有180萬。新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶點是c-Met，並且連接了微管蛋白抑制劑MMAE作爲這個ADC內具有細胞毒殺性的有效彈頭內的炸藥（payload）」。而c-Met是一種出現在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤中會過度表達的受體酪氨酸激酶。目前，尚無獲准可以用于治療c-Met過度表達的非小細胞肺癌患者的抗癌療法。

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雙免疫藥物Balstilimab與Zalifrelimab 子宮頸癌治療露身手

免疫藥物治療, 免疫藥物, 子宮頸癌, 熱門話題, 癌症治療新知 / 陳駿逸醫師

針對PD-1的免疫檢查點抑制劑balstilimab，而Zalifrelimab則是CTLA-4的免疫檢查點抑制劑。編號NCT02576509的臨床試驗目的在研究評估了balstilimab合併zalifrelimab用於復發/轉移性子宮頸癌患者的第二線治療療效，該研究共收錄155位復發/轉移性的子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗癌或腺癌患者。該研究結果顯示，此雙免疫治療方案對復發、轉移性子宮頸癌有一定的臨床療效及耐受性，其中對於PD-L1表達陽性或陰性，或是腫瘤的組織學無論為如何，整體上雙免疫治療方均有臨床的療效，但如果PD-L1呈現陽性和鱗狀細胞癌患者的治療的總體緩解率更高。

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MEK標靶藥物Binimetinib (Mektovi)使用需知

您可以在有或沒有食物的情況下服用該藥。劑量: 對於黑色素瘤：成人——每次 45 毫克 (mg)，每天 2 次，每次服用間隔約 12 小時。您的醫生可能會根據需要和耐受程度調整您的劑量。兒童——使用和劑量必須由您的醫生決定。漏服如果您錯過了一劑該藥，請盡快服用。但是，如果您的下一次服藥時間快到了，請跳過錯過的劑量並返回到您的常規服藥時間表。不要加倍劑量。如果您錯過了一次服藥並且距離服藥時間不超過 6 小時，請跳過錯過的服藥並在您的常規服藥時間服藥。如果您錯過的服藥時間距您正常服藥時間超過 6 小時，請在記起後儘快服藥並返回到您的常規服藥時間表。如果服藥後嘔吐，請勿服用額外劑量。在您的常規時間服用下一劑。貯存在室溫下將藥物儲存在密閉容器中，遠離熱源、濕氣和直射光。防止凍結。放在兒童接觸不到的地方。不要保留過時的藥物或不再需要的藥物。詢問您的醫療保健專業人員您應該如何處理您不使用的任何藥物。

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MET標靶藥物Capmatinib (Tabrecta)使用需知

口服吞下整個藥片。不要壓碎、折斷或咀嚼它。您可以在有或沒有食物的情況下服用該藥。劑量對於轉移性非小細胞肺癌：成人 — 400 毫克 (mg)，每天 2 次。您的醫生可能會根據需要和耐受程度調整您的劑量。兒童——使用和劑量必須由您的醫生決定。漏服如果您錯過了一次該藥的劑量，請跳過錯過的劑量並返回到您的常規給藥時間表。不要加倍劑量。如果您在服藥後嘔吐，請勿服用額外的劑量。貯存在室溫下將藥物儲存在密閉容器中，遠離熱源、濕氣和直射光。防止凍結。放在兒童接觸不到的地方。注意事項懷孕期間使用該藥可能會傷害未出生的嬰兒。如果您是可以生育的女性，您的醫生可能會在您開始使用該藥之前對您進行妊娠試驗，以確保您沒有懷孕。在治療期間和最後一次給藥後至少 1 週內使用有效的避孕措施。有能夠懷孕的女性伴侶的男性應在治療期間和最後一次給藥後至少 1 週內使用有效的避孕措施。如果您認為自己懷孕了，請立即告訴您的醫生。該藥物可能導致肺部腫脹（肺炎）或間質性肺病。這些都是危及生命的情況，需要立即就醫。這些症狀可能類似於肺癌的症狀。如果您有新的或惡化的咳嗽、發燒或呼吸困難，請立即與您的醫生聯繫。如果您有上腹部疼痛或壓痛、大便蒼白、尿色深、食慾不振、噁心、異常疲倦或虛弱，或者眼睛或皮膚發黃，請立即諮詢您的醫生。這些可能是嚴重肝臟問題的症狀。這種藥可能會引起胰腺問題。如果您有腹脹、發冷、便秘、尿液變黑、心跳加快、發燒、消化不良、食慾不振、噁心、胃部、側面或腹部疼痛，可能會放射到背部、嘔吐或黃色的眼睛或皮膚。

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復發或轉移性子宮頸癌治療新曙光雙免疫治療雙劍出擊果真驚動江湖

免疫藥物治療, 免疫藥物, 子宮頸癌, 熱門話題, 癌症治療新知 / 陳駿逸醫師

子宮頸癌是全球發病率最高的女性惡性腫瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。目前對於復發或轉移性子宮頸癌而言，預後不是很好，尤其是在第一線含鉑類的治療出現失敗後，後續的治療選擇其實是相當有限，而且療效不佳，因此對於復發或轉移性子宮頸癌的第二線如何治療，一直困擾著臨床醫師，也是亟待突破。《臨床腫瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）於2021年出現了一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究結果發表，該研究室將PD-1免疫檢查點抑制劑balstilima與CTLA-4免疫檢查點抑制劑zalifrelimab，雙免疫藥物合併用於子宮頸癌的第二線治療，雙免疫藥物的治療取得了25.6%的腫瘤客觀緩解率，相比于現有的子宮頸癌雙免疫藥物治療的效果，這一公布的結果令人驚豔，雙免疫藥物的雙劍出擊果真驚動江湖。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，對於治療子宮頸癌顯然比起單一免疫藥物治療，除了有協同的作用以外，balstilimab合併zalifrelimab用于含鉑化學治療後復發和/或轉移性的子宮頸癌患者，在第二線治療上的安全性和療效更是展露頭角對于復發和/或轉移性的子宮頸癌，含鉑化學治療合併標靶藥物bevacizumab是目前標準的第一線治療，第一線治療失敗後、癌症進展的患者的治療選擇非常有限，且治療效果很差。迄今爲止，子宮頸癌的第二線治療建議為單一免疫治療藥物，且僅有PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab，由於KEYNOTE-158臨床試驗的研究結果獲得美國FDA的許可用於PD-L1表達呈現陽性的復發和/或轉移性子宮頸癌，且在第一線含鉑化學治療期間或化療後腫瘤進展。但pembrolizumab單藥治療的有效率非常有限。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，在許多癌症上是一種比較強大的組合。從機制上來講二種不同機轉的免疫檢查點抑制劑合用后有協同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢復腫瘤反應性T細胞的反應性；而阻斷了CTLA-4則促進作用性T細胞的活化，進而可以降低調節性T細胞的抑制活性，從而增强抗腫瘤的免疫力。關於2021年臨床腫瘤期刊的這一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究，這是迄今爲止評估評估PD-1/CTLA-4雙免疫檢查點阻斷治療併用於治療復發和/或轉移子性宮頸癌的最大研究案例量的臨床研究。

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跨界合作標靶藥物lenvatinib搭配肝動脈化學栓塞治療晚期肝癌

癌症治療新知, 介入治療, 標靶藥物, 熱門話題, 肝癌 / 陳駿逸醫師

樂衛瑪®（甲磺酸侖伐替尼膠囊,lenvatinib）是日本衛材（Eisai）公司研發幷生産的一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI），可抑制多條影響血管生成和細胞增殖的重要分子通路，包括血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1~3、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1~4、血小板衍生生長因子受體α 及原癌基因RET和KIT。這些信號通路已在之前的研究中被證實與多種惡性腫瘤的發生發展及不良預後相關，標靶藥物lenvatinib可以通過阻斷以上抗血管新生相關通路發揮抑制腫瘤生長的作用。在目前臨床所使用的已知的激酶抑制劑中， lenvatinib是唯一同時對VEGFR和FGFR有抑制作用的抗血管新生標靶藥物，且是肝癌藥物。肝細胞癌是預後最差的惡性腫瘤之一，肝動脈栓塞化學療法(TACE) 是治療肝癌的一種療法。透過阻斷血液供給腫瘤（癌症）達到治療效果。阻斷血液供給後（栓塞），將化療藥物直接注入腫瘤（癌症）。 TACE用來治療無法通過手術治療或對其他療法沒反應的肝癌。 2022年1月在美國舊金山舉行的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI），發表了一項第三期、多中心、隨機對照臨床試驗的研究結果，顯示lenvatinib搭配經肝動脉化學栓塞可以改善晚期肝細胞癌患者的臨床結局，這項發現或許將來可以爲晚期肝細胞癌患者帶來新的希望。關於該項名為”LAUNCH”臨床試驗的研究背景: LAUNCH是一項多中心、隨機化、開放標簽式的第三期試驗，目的在評估lenvatinib搭配經肝動脉化學栓塞與lenvatinib單一藥之比較，用於第一線治療晚期肝細胞癌（HCC）患者的療效和安全性。

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HER2 陽性乳癌出現腦轉移 DEBBRAH 臨床試驗證實優赫得治療有成效

HER-2, 乳管癌, 乳葉癌, 個體化治療, 其他乳房癌, 其他頭頸五官癌, 台灣健康新聞, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 癌症治療新知, 腦轉移 / 陳駿逸醫師

優赫得(T-DXd) 在接受過治療的HER2 陽性乳癌患者，於過去研究中已證實有持久的抗腫瘤活性，但其在活動性腦轉移的患者之療效尚未得到評估。臨床試驗DEBBRAH在探討 HER2 陽性或 HER2 低表達的晚期乳癌患者出現中樞神經系統擴散時，優赫得(T-DXd)治療是否有效。這項名為DEBBRAH，是正在進行的臨床試驗，入組了曾經接受過治療的 HER2 陽性或 HER2 低低表達的晚期乳癌，且伴有穩定、未治療或進展性腦轉移的和/或腦膜癌轉移的患者。在這裡，我們先報告了來HER2 陽性晚期乳癌患者的發現，隊列 1患者是在局部治療後有非進展性腦轉移的、隊列 2患者是無症狀且未經治療的腦轉移的（n = 4；）隊列 3患者是在局部治療後腦轉移仍在進展。患者每 21 天靜脈注射一次 5.4 mg/kg 的T-DXd。主要終點是隊列 1 和隊列 2 和隊列 3 的顱內客觀反應率 (ORR-IC) 的 16 周無進展生存期 (PFS)。研究結果是:截至 2021 年 10 月 20 日，21 名患者接受了 T-DXd。在隊列 1 中，16 週 PFS 率為 87.5%。在隊列 2 中為 50.0%，在隊列 3 中為 44.4%。總體而言，活動性腦轉移患者的治療後之顱內客觀反應率為 46.2%。在入組研究時有可測量的顱內或顱外病變的患者中其顱內客觀反應率為 66.7%，隊列 1 顱內客觀反應率為80.0%（95%CI，28.4-99.5）、隊列 2之顱內客觀反應率為50.0%，隊列 3之顱內客觀反應率為50.0%為。所有反應者都對治療呈現部分反應。

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抗癌新世代-抗體化療複合體藥物優赫得如何在HER2乳癌與胃癌發光發熱?

HER-2, 乳管癌, 乳葉癌, 個體化治療, 其他乳房癌, 其他頭頸五官癌, 台灣健康新聞, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 癌症治療新知, 胃癌 / 陳駿逸醫師

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，優赫得)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要

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抗血管新生與EGFR雙標靶藥物用於非小細胞肺癌成效如何??

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在FLAURA研究中，與第一代EGFR標靶藥物-gefitinib與erlotinib相比，第三代EGFR標靶藥物-泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291) 的治療更能得到了更好的疾病控制時間和總生存期。因此，泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291) 被作為晚期EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者的標準一線治療。然而，泰格莎Tagrisso®治療失敗後疾病惡化之時，目前還沒有標準的治療方案，患者通常接受細胞毒性化療和免疫治療，但效果不是太好。 EGFR標靶藥物聯合其他藥物的治療是改善這些患者預後的有吸引力的選擇。其中當以EGFR標靶藥物聯合抗血管新生標靶藥物癌思停注射劑(Bevacizumab) 最具有希望， Bevacizumab是一種抗血管生成的單株抗體，靶向血管內皮生長因數(VEGF)信號通路，可抑制腫瘤血管生成，通過血管正常化改善EGFR 標靶藥物的傳送，並且可以減輕免疫抑制，並通過效應免疫細胞促進有效的腫瘤浸潤。 EGFR標靶藥物聯合抗血管新生標靶藥物癌思停的第一項的第三期研究是BeTa試驗，比較了第一代EGFR標靶藥物erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停與erlotinib 單藥，在治療非小細胞肺癌患(未按EGFR突變狀態分層)中的療效，雖然兩組之間的總生存期沒有顯著差異，但次族群分析表明，聯合治療為EGFR突變的非小細胞肺癌患者提供了延長總生存期的益處。且erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停組的疾病控制時間，明顯長於erlotinib單一藥物組。疾病控制時間分別是17.1個月與 9.7個月。而JO25567研究是一項隨機、多中心的2期臨床試驗，收錄了154名日本晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者，同樣也是比較了erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停與erlotinib單一藥物分別作為第一線治療時的療效。與erlotinib單一藥物治療相比，加上抗血管新生標靶藥物癌思停可以顯著延長疾病控制時間從9.7個月至16.0個月，降低疾病惡化風險46% 。而NEJ026研究則是一項隨機、多中心的3期臨床試驗，目的在探討erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停的治療相對於erlotinib單一藥物的治療在療效上的獲益。截止至2017年9月21日的中期分析結果顯示，加上抗血

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免疫治療Pembrolizumab為子宮內膜癌特殊族群打開了一扇窗

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子宮內膜癌是全球女性第二大常見婦科惡性腫瘤。子宮是一個呈梨狀的器官，位在女性的骨盆腔內。子宮下段比較窄的地方叫子宮頸，而子宮的上段有輸卵管與卵巢。子宮璧是由三層組織所構成，最內層的稱子宮內膜，在中間的是平滑肌肉層，最外層則叫漿膜層。當女性到了生育年齡，她的子宮內膜每個月就會增厚一次以備讓胚胎著床。如果沒有懷孕，增厚的子宮內膜就會剝落，就會形成月經。子宮內膜癌就是從子宮最內層的子宮內膜所長出來的惡性腫瘤。當子宮內膜癌不斷的蔓延，它會先侵犯週邊的器官，最後會沿著血流或淋巴管跑到身體其他地方如肺臟、肝臟、及骨骼。子宮內膜癌一旦轉移到遠端，就稱為轉移性子宮內膜癌。這類患者的第一線治療是使用藥物型全身性的治療，一般是以含鉑類為基礎的化療為主要治療模式，但當第一線治療失敗，目前可以提供的後續治療其實選擇是非常有限的，導致這類晚期患者的5年存活率僅有約17%左右。微衛星（microsatellite，MS）指的是存於整個基因組中的短重複序列。微衛星的不穩定性（microsatellite instability，MSI），是因為在細胞分裂過程中，細胞在修復錯誤的DNA序列方面存在有功能缺陷，導致微衛星體重複序列的特徵性變化。也就是說微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）是在 DNA 複製時插入或缺失突變所引起的微衛星序列長度改變的現象，常因為錯配修復功能的缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）所引起。許多臨床研究證實，MSI 與大腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿道癌、腦癌和皮膚癌等癌症進展有關。MSI 表現高的惡性腫瘤有較佳的 PD-1 免疫療法反應，優於 MSI 表現低的腫瘤。子宮內膜癌中微衛星高度不穩定(MSI-H) 或是錯配修復缺陷（dMMR）的發生率較高，大約有25%~31%，目前已經明確，腫瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治療高度受惠族群。

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