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血液腫瘤科 陳駿逸醫師   腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應 腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。   腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。   熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。   此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。   腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。   腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 自古以來，體溫的升高就被認為是人體針對病原體入侵的防禦免疫反應，用熱來治療人類癌症的概念可以追溯到希臘時代之希波克拉底的著作。   然而，熱作為癌症治療方式在過去幾十年才開始受到西醫界的嚴格評估。   人們發現可以用腫瘤溫熱治療來提高標準癌症療法（例如化療和放射治療）的效率，然而，免疫藥物與免疫細胞療法，可以與腫瘤溫熱治療互相結合來治療癌症，這其實是一個特別有趣的概念，因為腫瘤溫熱治療的顯著臨床效果，是對抗癌免疫系統的重新啟動，這點與免疫藥物與免疫細胞療法有雷同之處。   癌症擁有可以被免疫系統辨識的獨特之腫瘤抗原。樹突細胞在腫瘤部位攝取腫瘤抗原後，它們就能夠透過進入到腫瘤部位周遭之淋巴結、並對處於其內的淋巴細胞針對欲攻擊之癌症進行相對應之免疫的教育與訓練，進而產生專一性的抗腫瘤免疫反應。在擴增產生後，大量具備有專一性的細胞毒殺性之T淋巴球會被運送到腫瘤部位，進行針對癌細胞的殺傷，即為適應性的免疫力，如下圖所示。   圖:透過熱治療可以改善抗腫瘤的適應性的免疫力 熱治療會影響多種因素，進而提高對腫瘤抗原的適應性的免疫力，最終產生針對腫瘤抗原的免疫反應。   身體出現發燒會導致體溫的生理設定值因此升高，透過體內之特定的溫度感應器增加核心的體溫。熱治療與發燒有根本上的不同，因為熱治療會升高核心的體溫，而不會改變生理的溫度設定點。.   越來越多的研究數據支持腫瘤溫熱治療可以作為癌症免疫治療的輔助好幫手。   臨床前和臨床研究結果均發現，搭配輕度的熱治療，亦即加熱溫度之需要在39–45°C範圍內。可以造成某些生理效應（包括癌細胞的死亡），而不會對鄰近的正常組織造成嚴重損傷時，並且可改善抗腫瘤的免疫反應。   熱治療的早期研究主要集中在高溫造成的細胞毒殺性作用和直接殺死腫瘤細胞上。儘管透過儀器將癌細胞或組織加熱至> 42°C 的溫度1 小時、或更長的時間，可以造成顯著的癌細胞被殺滅。因此，輕度的熱治療（即在發燒範圍內，39-41°C）和中度熱療（溫度達到41°C），在臨床治療上是比較容易實現，和病患較能夠耐受。   熱治療後會導致抗癌免疫反應的改善，其中之分子機制包括熱休克蛋白的產生、以及腫瘤抗原呈現細胞的活化和淋巴細胞運輸效率的提升。   溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。