晚期膽道癌症個人化精準醫療 從辨別IDH1基因突變做起
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 晚期膽道癌症中個人化精準醫療的具體落實的策略，特別是針對肝內膽管癌（iCCA）的核心突變靶點——IDH1在臨床實踐中的關鍵意義： 一、 IDH1 基因突變： IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）突變高度集中在肝內膽管癌中（大約佔 10%-20%），IDH1突變在肝外膽管癌或膽囊癌中極為罕見。這再次印證了膽道癌因維腫瘤的解剖部位不同，其基因特徵具有極大的異質性。 晚期膽道癌症的治療強調「盡早常規檢測IDH1。這是因為標靶藥物雖然目前推薦在晚期膽道癌症的二線治療（即一線化療或免疫失敗後）使用，但為基因檢測需要耗費時間，若能在確診晚期膽道癌症的時就完成檢測，就能為當一線治療出現抗藥後，患者可以即刻無縫銜接後續的治療，避免患者在等待報告期間病情惡化。 然而，IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變本質上是會造成一個「糖代謝途徑」的故障，製造出「癌代謝物」。由於突變的 IDH1 酶會產生一種不正常的代謝產物 —2-HG（2-羥基戊二酸）。當2-HG 在細胞內大量蓄積，會導致廣泛的 DNA 高甲基化，造成表觀遺傳學的改變，進而「鎖死」細胞的分化程序，使細胞維持在原始的、瘋狂增殖的幹細胞狀態，最終引發腫瘤。另外也會誘發代謝異常，進而導致的「免疫逃逸」與「化療的抗藥」，突出了 IDH1 突變對腫瘤周邊環境的破壞。 IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變會打造出免疫的「冷腫瘤」， 高濃度的 2-HG 會直接抑制周圍免疫細胞（如 T 細胞）的活性與增殖，使免疫系統「隱形」，這也是為什麼這類患者單純使用 PD-1/PD-L1 免疫治療效果會往往不佳的原因。且因為代謝的改變而改變了腫瘤細胞的能量供應與解毒機制，使其對傳統的化學治療產生極強的抗藥性。
