膀胱癌 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

卡介苗灌注治療無效的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者可以用免疫治療pembrolizumab拯救

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師 2020 年 1 月 8 日，美國食品藥物管理局FDA 核准:當卡介苗灌注治療無效且為高風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌(NMIBC)，伴有原位癌 (CIS)（無論是否伴有乳頭狀腫瘤）且不適合或選擇不接受膀胱切除術的患者患者，可以用免疫治療藥物pembrolizumab (KEYTRUDA/吉舒達/派姆單抗)去拯救。此項批准根據臨床試驗KEYNOTE-057，那是一項多中心、單組試驗，研究招募了 148 名高風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者，其中 96 名為卡介苗(BCG)灌注治療無反應的原位癌，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤。主要療效指標是腫瘤完全緩解（定義為適用膀胱鏡檢查時進行 TURBT/切片、尿液細胞學檢查和電腦斷層泌尿道造影影像檢查的陰性結果）和緩解持續的時間。收錄了96 名患有原位癌的卡介苗(BCG)灌注治療無反應、且為高風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者，pembrolizumab藥物治療後的腫瘤完全緩解率為 41%，中位緩解持續時間為 16.2 個月。46％有反應的患者獲得了至少持續 12 個月的完腫瘤全緩解。 KEYNOTE-057 接受帕博利珠單抗治療的患者最常見的副作用（發生率≥10%）是疲勞、腹瀉、皮疹、搔癢、肌肉骨骼疼痛、血尿、咳嗽、關節痛、噁心、便秘、泌尿道感染、週邊水腫、甲狀腺功能減退和鼻咽炎

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FDA 核准 nogapendekin alfa inbakicept用於治療 BCG 無反應的非肌肉層浸潤性膀胱癌

台灣癌症大小事, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 膀胱癌 / 陳駿逸醫師

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師 Nogapendekin alfa inbakicept-pmln (商品名ANKTIVA)是ImmunityBio公司研發的一款IL-15突變體與受體融合蛋白結合而成的IL-15受體激動劑藥物。藥物nogapendekin alfa inbakicept於2024年4月獲得了美國FDA核准，可以與卡介苗（BCG）聯合使用，用於治療BCG無反應的非肌肉層浸潤性之膀胱癌（NMIBC）成人患者。 IL-15是一種由多種細胞類型產生的細胞激素，包括活化的樹突細胞、單核/巨噬細胞、上皮細胞以及骨髓基質細胞等。IL-15對免疫細胞系之自然殺手細胞的發展、生存和增殖是至關重要。此外，IL-15在CD8+ T細胞的擴展和生存中會發出重要的調節作用，包括形成記憶和淋巴細胞的功能。這些途徑的共同調控，包括: c-Myc、c-Fos、c-Jun、Bcl-2等多種關鍵蛋白的表達，進而影響細胞的生長、分化和存活。 IL-15的信號傳導途徑，包括以下的幾個關鍵步驟： JAK/STAT途徑：IL-15可以透過JAK1/3和STAT3/5之啟動，導致STAT蛋白磷酸化並形成二聚體，進而進入細胞核實現轉錄過程的啟動。

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膀胱保留有希望非肌肉侵犯性高風險膀胱癌新基因療法藥物 Nadofaragene Firadenovec

台灣癌症大小事, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 標靶藥物, 膀胱癌, 荷爾蒙藥物 / 陳駿逸醫師

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師 Nadofaragene firadenovec –vncg(商品名Adstiladrin®）是由Ferring Pharmaceuticals所開發的一種由非複製型腺病毒載體所架構的基因療法藥物，主要是一種複製缺陷型重組腺病毒(也稱作rAd-IFNa/Syn3)，可以將人類的干擾素α-2b cDNA遞送至膀胱上皮細胞，讓身體產生一種特定的治療性蛋白質來對抗癌症，具有免疫刺激、抗血管新生和細胞凋亡作用。可以用於治療BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌(NMIBC)。膀胱癌是一種常見的癌症類型，通常約有75-80%的患者被診斷為非肌肉層浸潤性膀胱癌 (NMIBC)，其膀胱內壁內有癌細胞的生長，但不會侵入肌肉層。高風險 NMIBC，包括原位癌 (CIS)。目前NMIBC通常以膀胱內注射卡介苗 (BCG) 和手術切除腫瘤作為治療的方式。膀胱內注射 BCG 因為其免疫刺激的特性，已經成為NMIBC的標準治療。然而，若對於 BCG 治療沒有反應的患者，後續可以選擇的方法其實是很有限的。為了評估Nadofaragene firadenovec治療BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌患者的療效，該項為第三期多中心、開放標籤的、重複劑量的臨床試驗，研究在美國33個中心開展，招募了≥18歲的、ECOG PS評分≤2，且為BCG治療無效的非非肌肉層浸潤性膀胱癌患者，給予單次膀胱內75 mL的Nadofaragene firadenovec(每毫升劑量有3000億個病毒顆粒)，分別在第3、6和9個月重複給藥。然而屬於上尿路系統癌症、前列腺尿道內的尿路上皮癌、淋巴管浸潤、微乳頭疾病或腎積水都排除於試驗之收錄。研究的主要終點為原位癌(有或沒有高級別的Ta期或T1期腫瘤)的患者在任何時間的完全緩解比例。研究結果顯示，於2016年9月19日至2019年5月24日入組，共有198例患者接受評估，中間排除了41例，最終157例至少接受了一劑2k7研究藥物，有6例不符合BCG (卡介苗)無反應且為高風險的非肌肉侵犯性膀胱癌的定義，因此未被納入療效分析，最後有151例被納入符合方案給予療效的分析。 103例原位癌(有或無高級別Ta期或T1期腫瘤)患者中，有55例(53.4%)在首次給藥後的3個月內腫瘤

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抗體藥物複合體Disitamab Vedotin 肌肉層浸潤性膀胱癌（MIBC）的術前輔助治療有潛力

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師近年來，以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物為代表的免疫治療藥物和抗體藥物複合體（ADC）的出現，帶來晚期尿路上皮癌治療上的突破。免疫治療藥物聯合抗體藥物複合體策略的探索與應用，正推動尿路上皮癌治療的領域進入全新世代，從傳統化療時代向免疫搭配ADC治療的新時代轉變。目前Enfortumab vedotin (Padcev) 局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌的成人患者的第一線標準治療，就目前已經上市的晚期尿路上皮癌治療上的ADC藥物而言，無論是Enfortumab vedotin (商品名: Padcev ; 中文名:備思復/威恩妥尤單抗)，是一種抗體藥物複合體，主要作用於泌尿道上皮腫瘤細胞表面的 nectin-4。，還是針對HER2的ADC藥物Disitamab Vedotin（ RC-48/維迪西妥單抗或是DV），其與免疫檢查點抑制劑藥物的合併，開啟了晚期尿路上皮癌治療的新世代。現有治療策略對肌肉層浸潤性膀胱癌（MIBC）的治療上有其局限性。現行標準治療方案（術前給予輔助化療後行根治性膀胱切除術），雖然可使患者的5-10年生存率提升約5%，但整體療效仍不理想。值得注意的是，雖然MIBC發病率約占尿路上皮癌的20%-30%，但其高惡性特徵導致多數患者進展為轉移性疾病。一項研究創新性地探討了Disitamab Vedotin搭配免疫檢查點抑制劑藥物，合併用於MIBC的術前輔助治療，希望能夠藉此提供器官保留的機率。研究共納入47例患者，其中33例完成根治性全膀胱切除術，其研究成果已於2024年ASCO大會壁報展示，2025年於美國ASCO泌尿生殖系統癌症研討會報告了進一步更新的資料，結果顯示主要研究終點之病理學上腫瘤完全消失的比率（pCR）高達63.6%，達到目前同類術前輔助治療策略（包括單藥化療/ ADC單藥/免疫合併化療方案）上相對較高的水平。爾後接受根治性手術患者的一年無事件生存（EFS）率達92.5%，18個月EFS率為85.9%。與既往同類藥物的術前輔助治療臨床研究相比（如單藥化療/ ADC單藥/免疫聯合併化療方案）上，這一結果同樣處於領先地位。同時，Disitamab Vedotin搭配免疫檢查點抑制劑藥物的策略，可以獲得更高的病理學上腫瘤完全消失的比率（pCR），亦為保留膀胱的可行性添柴加火

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Enfortumab vedotin (Padcev) 局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌的成人患者的第一線標準治療

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師 Enfortumab vedotin (商品名: Padcev ; 中文名:備思復/威恩妥尤單抗)，是一種抗體藥物複合體，主要作用於泌尿道上皮腫瘤細胞表面的 nectin-4。Enfortumab vedotin 與 nectin-4 結合進入細胞後，釋放出微管干擾因子 MMAE(monomethyl auristatin E)，導致癌細胞的細胞週期終止與細胞凋亡。在台灣之適應症之一：適用於治療局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌的成人病人，病患先前接受過 PD-1（programmed death receptor-1）或 PD-L1（programmed death-ligand 1）抑制劑和含鉑化學治療；；或不適合接受含 cisplatin 化學治療，且先前已經接受過一線以上治療者。確認Enfortumab vedotin 用於「曾經接受過免疫療法與含鉑類化療之局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌成人病人」的治療成效，首先是在第二期單臂、名為 EV-201 試驗的 cohort 1 中展現出來，並經由第三期隨機對照 EV-301 試驗確認。根據 EV-301 試驗期中分析和長期追蹤結果，與接受單方化療之處置者相比，接受備思復治療可以延長病人的整體存活時間與無疾病惡化存活時間，而在藥品安全性評估部分，雖然兩組病人在與治療相關不良事件的表現大致相近，但是，仍有個別 TEAE 項目本案藥品的發生率較高，如眼部（28% vs. 8%）、皮膚（54% vs.20%）以及周邊神經病變（50% vs. 34%）；而且，enfortumab vedotin 組病人有較高比例因不良事件中斷治療。而病人健康相關生活品質評估結果，兩組病人表現沒有統計上顯著差異。一項第三期全球性臨床試驗EV-302/KEYNOTE-A39，研究了enfortumab vedotin合併pembrolizumab（簡稱EV+P），與化療比較，用於第一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的療效。

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腫瘤科醫師另類觀點看血液腫瘤標記(或稱為腫瘤指數)之Cytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1)

台灣癌症大小事, 大腸直腸癌, 新兵練功房, 癌症相關檢查, 癌症科普, 癌症篩檢, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌, 膀胱癌, 食道癌 / 陳駿逸醫師

癌細胞本身就具有高度的異質性，而這正是目前造成癌症標準治療出現內在或後天性抗藥性的原因，導致大多數癌症患者治療後最後是以失敗收場，或是出現抗藥性或症症復發。與其他癌症免疫療法一樣，CIK細胞療法的完全成功地克復上述的困難。因為針對異質性的癌細胞群而言，CIK 細胞具有靶向和殺死異質性癌細胞的能力。

最後，總結CIK細胞療法的結論：
CIK細胞療法在快速發展的癌症領域確實具有巨大治療的潛力。因此，如何優化CIK治療與其他癌症標準的中西醫治療結合，才能讓CIK細胞治療的優點發會的更為淋漓盡致。而CIK細胞療法在現今癌症的治療模式，主要以Add-on的方式加入，與現今癌症的治療模式互相搭配與互補，而不是完全去取代癌症標準的中西醫治療，如此將讓CIK細胞療法成為臨床實務中對於減少副作用和提升癌症患者存活率，提供更重要的關鍵神隊友的角色。

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腸道微生物Parabacteroides distasonis（青春雙歧桿菌）透過活化抗腫瘤免疫反應來提高膀胱癌免疫療法的療效

全方位癌症關懷協會, 免疫細胞治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 腸道益生菌, 膀胱癌, 防癌e學苑, 防癌飲食 / 陳駿逸醫師

血液腫瘤科陳駿逸醫師青春雙歧桿菌是一種來自副擬桿菌屬的革蘭氏陰性，其在臨床上的應用 1、治療腹瀉青春雙歧桿菌可以治療慢性腹瀉。許多醫生已將雙歧桿菌製劑作為治療慢性腹瀉的首選藥物。抗生素相關性腸炎實際上是抗生素的使用，使一些如腸桿菌成為優勢種群，它們大量增殖或分泌相關毒素與腸粘膜上皮細胞受體結合後使CAMP酶活性升高，而造成腹瀉症狀，大量水分電解質流失。雙歧桿菌可以治療因大量使用抗生素而導致的偽膜性腸炎 2、治療便秘青春雙歧桿菌可以治療便秘。便秘是指排便次數減少或糞便乾燥難解（一般兩天以上無排便）而言，根據病因其大致上可分為器質性便秘和功能性便秘兩大類。雙歧桿菌主要用於功能性便秘。引起功能性便秘一般來說與腸道菌失調密切相關，多半互為因果。尤其是腸道腐敗菌增加，其產生相應有毒代謝產物如胺、酚、吲哚類等物質。通過調整腸道菌群，恢復腸道正常菌群平衡，使腐敗菌數量大大減少，而其有毒代謝產物吸收會減少，從而使得便秘症狀得以緩解。尤其補充雙歧桿菌等，其產生乙酸會讓腸道呈酸性，其結果能減少有害菌引起的異常發酵，並且刺激腸子蠕動，從而減少水分的過度吸收，而緩解便秘症狀，還可以恢復機體免疫功能，有利於調整內分泌功能。 3、抗衰老

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卡介苗灌注治療無效的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者可以用免疫治療拯救嗎?

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這邊展示2023年於The Journal of Urology所公告免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(ketruda、吉舒達、帕博利珠單抗)用於對卡介苗（BCG）治療無反應的高復發風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者之第二期臨床試驗KEYNOTE-057研究中Cohort B的後續膀胱切除手術的療效和評價，Cohort B中評價了不適合或拒絕接受根治性膀胱切除手術的BCG無反應治療的高復發風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌伴乳頭狀腫瘤（無原位癌CIS）患者，接受每3週一次且持續 ≤ 35個療程的pembrolizumab。在此，該研究提出了主要的療效結果和患者接受後續膀胱切除術的結果。研究的主要終點的12個月無病存活（DFS）率和安全性。次要療效終點包括任何疾病的12個月無病存活率（低惡度Ta、HR疾病和疾病進展）。研究結果如下:

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肌肉層浸潤性膀胱癌手術後該給予輔助性免疫治療嗎?

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大多數的肌肉層浸潤性尿路上皮癌（MIUC）患者在根治性腫瘤切除術後的2-3年內，仍然會處於致死性癌症轉移與復發的高風險中。 CheckMate 274是一項第三期、隨機、雙盲試驗，在根治性腫瘤切除術後的高復發風險的肌肉層浸潤性尿路上皮癌患者，比較於手術後給予輔助性免疫檢查點抑制劑nivolumab（opdivo，保疾伏、納武利尤單抗）與給予安慰劑的療效。也就是意向治療患者和腫瘤的PD-L1表達≥ 1%患者的無病存活期(DFS）。這邊展示2023年於The Journal of Urology所公告Checkmate 274試驗中，關於肌肉層浸潤性膀胱癌患者的擴展性追蹤的研究結果

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免疫檢查點PD-1、PD-L1抑制劑(如atezolizumab；nivolumab；pembrolizumab；avelumab製劑)健保給付規定自2022年6月1日生效

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1.本類藥品得於藥品許可證登載之適應症及藥品仿單內，單獨使用於下列患者： (1)黑色素瘤：腫瘤無法切除或轉移之第三期或第四期黑色素瘤病人，先前曾接受過至少一次全身性治療失敗者。 (2)非小細胞肺癌： I.不適合接受化學治療之轉移性非小細胞肺癌成人患者，非鱗狀癌者需為EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因原生型、鱗狀癌者需為EGFR/ALK腫瘤基因原生型，且皆需符合下列條件之一： i.CTCAE(the common terminology criteria for adverse events) v4.0 grade≧2 audiometric hearing loss ii.CTCAE v4.0 grade≧2 peripheral neuropathy iii.CIRS(the cumulative illness rating scale) score >6 II.先前已使用過platinum類化學治療失敗後，又有疾病惡化，且EGFR/ALK腫瘤基因為原生型之晚期鱗狀非小細胞肺癌成人患者。 III.先前已使用過platinum類及docetaxel/paclitaxel類二線(含)以上化學治療均失敗，又有疾病惡化，且EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因為原生型之晚期非小細胞肺腺癌成人患者。 (3)典型何杰金氏淋巴瘤：先前已接受自體造血幹細胞移植(HSCT)與移植後brentuximab vedotin (BV)治療，但又復發或惡化的典型何杰金氏淋巴瘤成人患者。 (4)泌尿道上皮癌： I.不適合接受化學治療之轉移性泌尿道上皮癌成人患者，且需符合下列條件之一： i.CTCAE(the common terminology criteria for adverse events) v4.0 grade≧2 audiometric hearing loss ii.CTCAE v4.0 grade≧2 peripheral neuropathy iii.CIRS(the cumulative illness rating scale) score >6 *陳駿逸註 CIRS詳細內容及計算請連結: https://www.mdcalc.com/calc/10088/cumulative-illness-rating-scale-geriatric-cirs-

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