造成遺傳性乳癌或卵巢癌，只有BRCA基因嗎？
文：陳彥瑜博士 英國劍橋大學藥物基因醫學博士 健曜國際有限公司研發長/共同創辦人 長庚醫院精準醫學計畫專案顧問 曾任 長庚大學智慧醫療創新學程 兼任教授 怡仁醫院LDTs基因體實驗室主任 麗寶生醫股份有限公司生物資訊長兼分子檢測處長 林口長庚醫院生物資訊中心主任
乳葉癌
局部復發性乳癌 腫瘤溫熱治療有角色嗎?
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 手術不可切除的局部復發性乳癌常常會導致危及生命的情況和生活品質的嚴重影響。大多數患者在復發前之主要治療期間都已經接受過放射治療，並且由於存在不可接受的放療之累積毒性風險，可能會拒絕復發性乳癌之時使用標準劑量的再次放射治療 (簡稱re-RT)。因此，有效的腫瘤控制常常無法達成。 給予輕度熱療（加熱至39-43°C），即使在先前已經接受過放射治療處理後，也可以顯著減少再次放療所需要的療劑量和達成有效的腫瘤反應，且毒性是可接受的。再次放療的相關急性和晚期毒性僅限於 1 級和 2 級。 大約有 75% 的原發性乳癌病例，可以透過乳房保留手術 (BCS) 切除腫瘤組織，而避免全乳房切除術。在標準程序中，BCS 之後會進行輔助放射治療，使用 50-60 Gy 的放療總劑量，以根除殘餘的癌細胞、並降低局部復發的風險。 早期乳癌篩檢以及手術和放療技術的改進，改善了乳癌局部復發的中位數發病率降低至每年 0.6%。然而，隨著乳癌長期存活者數量的增加，日後局部復發風險的患者數量也會因此增加，從而導致局部復發率的中位數累積達到 6.2%。其中以停經前的三陰性乳癌患者，癌症復發率是比較高，而且復發的間隔時間也較短。 BCS 後首次出現的局部復發性乳癌通常會進行全乳房切除術治療，在某些情況下甚至會進行再度的 BCS治療，而後選擇第二次輔助放射治療，但必須權衡累積放射治療之毒性，及其可能會導致嚴重副作用的風險。 如果復發的腫瘤無法透過全乳房切除術、在足夠的安全範圍內完全切除，或者病理學家在再次切除組織的手術邊緣發現癌細胞，那麼所謂的「微觀癌症」之後就具有很高的肉眼可見之復發風險。此外，先前照射區域之胸壁的局部復發，通常是不可手術切除的和/或是需要複雜的外科手術方可切除，這往往會導致重大損傷。由於預期再次放療可能對心臟、肺和肋骨產生不可接受的毒性，所以往往無法進行另一次標準劑量的放射治療，所以可能較無法有效控制腫瘤。
面對乳癌年輕化，Ribociclib幫助晚期患者的疾病控制以及存活時間的延長
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 乳癌是全球及台灣女性最常見的惡性腫瘤之一。 根據最新全球癌症統計報告顯示，2022年全球女性新發乳癌約有230萬人，死亡人數為67萬人，發病和死亡都是居女性癌症的首位。其中，荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性是乳癌中最常見的分子亞型，大約占所有乳癌的2/3。 近年來，隨著西化的飲食、生活方式的改變和篩查診斷技術的進步，台灣年輕乳癌患者有逐漸增多的趨勢，發病年齡越來越年輕，特別是停經前之荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳癌之診療，更是臨床上經常需要面對的問題。隨著荷爾蒙治療搭配細胞週期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑的標靶藥物，目前已經成為停經前之荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性之晚期乳癌的標準治療模式，而其中之Ribociclib(kisquali/擊癌利/瑞波西利)更是能夠讓停經前荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性之晚期乳癌患者長期獲益，以其重要的MONALEESA-7臨床試驗為代表性研究。 相較於年紀較大的患者，年輕乳癌患者往往疾病復發轉移風險比較高、總體存活率也較差。據統計，小於40歲的華裔乳癌患者對比起40~49歲患者，5年無病存活率分別為85.5%和88.1%，10年總體存活率則分別為85.0%和88.7%。而對於停經前荷爾蒙受體陽性乳癌患者，年輕患者往往仍未停經，卵巢的功能仍然相當活躍，可能導致更高的雌激素水準，進而導致潛在更高的復發風險，因此，在該類患者的輔助治療中往往需要採用手術或藥物等方式進行卵巢功能的抑制。
局部外用菜花藥imiquimod 治療胸壁或皮膚轉移之乳癌
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 imiquimod是一種 Toll 樣受體 (TLR)-7 激動劑，已被美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准用於治療菜花、生殖器疣、基底細胞癌和光化性角化病。局部外用單一的imiquimod療法可以抑制腫瘤生長，但不會誘導腫瘤完全消退，且抗腫瘤反應依賴於 CD8 的T細胞所介導的適應性免疫反應。但imiquimod搭配放射治療則可能觀察到腫瘤完全消退。 添加化療藥物會導致腫瘤特異性細胞毒性 T 細胞產生更強烈的 IFN-r反應，並提供再攻擊腫瘤的作用。於未治療部位觀察到治療的反應，支持imiquimod在加強適應性免疫方面的作用。 然而imiquimod主要的作用機轉是局部活化施治部位附近的 TLR7+ 細胞。imiquimod已被證明可能會讓黑色素瘤和乳癌皮膚轉移的腫瘤消退，imiquimod在乳癌轉移治療有反應的患者中，imiquimod因此可以強烈觸發了病灶部位之輔助性T細胞1 與細胞毒殺性免疫反應，其特徵是Th-1 趨化因子協調上調、具備Th-1 和細胞毒殺性的T 細胞遷移到腫瘤中，以及活化免疫效應子功能，最終導致腫瘤破壞。 乳癌是女性最常見的癌症。它起源於乳腺導管，乳腺導管是外胚層的附屬物，因此通常會導致高達 24% 的乳癌患者出現皮膚轉移。乳癌一旦出現皮膚的轉移，其預後多半不良，且會導致生活品質差，並且會增加出血和感染的風險，進而增加死亡率。目前，治療的選擇是全身化療、手術切除和放療。 通常，乳癌發生皮膚轉移會在乳房次全切除手術後，表現為附近潰瘍、瀰漫性浸潤性病灶或腫瘤、胸壁或殘留乳房組織上皮膚的結節。即使在手術切除和切除後放射治療等常規治療後，皮復復發與轉移也是很常見，這需要新的治療策略。 而研究 10 名患有乳癌皮膚轉移的女性群組中，每週使用imiquimod共 5 天，持續 8 週，評估安全性和免疫學終點。所有 10 名女性都接受過嚴格的預處理，並且之前多次乳癌治療的都失敗。此方法耐受性良好，1 級和 2 級的局部和全身副作用很少，包括類流感症狀和局部注射部位反應。在有反應的患者中，觀察到強健的CD4 和CD8 T 細胞腫瘤浸潤淋巴細胞群，其中2 名有反應者治療後局部細胞激素IFN-r 和IFN-a2 的產生增加。 在2021的醫學期刊Rare Tumors.上有一篇報告:
間充質幹細胞來源的外泌體 治療骨質流失與骨質疏鬆症
根據疑項統合分析，研究了幹細胞來源的外泌體在治療骨質疏鬆症的功效。根據所有六項骨質密度相關的指標。 骨質疏鬆症是一種病因複雜的代謝性骨病變，主要分為原發性骨質疏鬆症和繼發性骨質疏鬆症兩類。前者常見於 50 歲以上的男性和停經後女性，而後者通常是由長期藥物使用引起的，例如:糖皮質激素。 而甲狀腺功能亢進或其他疾病（例如維生素 D 缺乏和長時間不動）也是促成因素。這些致病因子的出現會讓骨穩態出現失衡的，破壞細胞的通訊及相關訊號因子和訊息通路，導致發炎反應增強、間質幹細胞衰老、免疫調節紊亂、骨細胞凋亡、成骨細胞分化受抑制以及骨吸收與形成失衡。其負面影響則可能包括脂肪生成增加、骨密度和強度降低，以及骨組織微結構破壞。 外泌體療法對治療小鼠模型中的骨質疏鬆症有幫助。然而，外泌體治療人類骨質疏鬆症的潛在用途仍有待在更大、更為生物學相關性的動物模型中探索，並且需要進一步的研究以了解可能的作用機制。
乳癌新型藥物-拓達維在晚期轉移性三陰性乳癌的真實治療效果
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 拓達維(Sacituzumab govitecan/Trodelvy/戈沙妥珠單抗。簡稱SG）的出現，晚期/轉移性三陰性乳癌（簡稱mTNBC）的治療迎來了新突破。基於ASCENT研究的積極成果，SG已在台灣獲得健保給付，用於mTNBC的二線治療。真實世界證據(Real-world evidence; RWE)是經過嚴謹的真實世界使用的資料驗證、研究設計與分析所得出有關用關藥物的治療方式、藥物潛在好處或風險的臨床證據。所以學術界啟動了多項關於SG在mTNBC中的真實世界的數據。2024年10月1日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）旗下的醫學期刊JCO Oncology Practice，公佈了SG在美國真實臨床治療的世界，治療mTNBC的二線治療成績， 該研究是一項多中心回顧性研究，收錄了2021 年 1 月至 2023 年 5 月期間在美國四個醫學中心接受 SG 治療的 mTNBC 患者。研究者依據RECIST v1.1標準，由主治醫生決定腫瘤療效追蹤評估的間隔（大多為每隔8-12周）。此外，還收集了SG治療失敗後接受優赫得(trastuzumab deruxtecan/T-DXd)治療的臨床後果，包括客觀緩解率(ORR)、PFS（定義為從開始使用SG到影像學或臨床證實病情惡化的時間）和臨床獲益率(CBR)。 該研究共收錄了128例接受SG治療的mTNBC患者，其中115例符合入組標準，均為女性。患者診斷為mTNBC時的中位年齡為58歲，開始SG治療時的中位年齡為60歲。在這115例患者中，73例（占比63.5%）為白人，31例（27.0%）為黑人，1例（0.9%）為亞裔，10例（8.7%）來自其他非特定種族背景。中位查爾森合併症指數（CCI）評分為8分，中位ECOG體能狀態評分為1分（範圍：0-2）。33.9%患者的年齡大於65歲。56.0%的患者為原發性難治性（定義為TNBC術前輔助或術後輔助治療完成後12個月內復發）。HER2 IHC表達程度的評分：0分的為47例（41.6%），1+為43例（38.1%），2+ 且FISH為陰性者有23例（20.4%）。轉移病灶最常侵犯的器官為骨（55.7%）、肺（53.9%）、肝（50.4%）和腦（21.7%）。4例患者（16%）在開始SG治療時接受了腦部的局部治療，其他腦轉移患者為穩定性
轉移性乳癌當CDK4/6標靶藥物治療失敗後 是否該接著用優赫得?從最新研究數據來看
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 在2024年世界著名的聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）上，Aditya Bardia教授團隊公佈了DESTINY-Breast06研究的進一步分析結果。Aditya Bardia教授報告題目為Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06。中文譯為根據乳癌荷爾蒙治療後疾病惡化的速度，來評估優赫得(trastuzumab deruxtecan/T-DXd)與醫師經驗性選擇的化療方案（簡稱TPC）療效和安全性的附加分析：來自DESTINY-Breast06研究的資料。 該研究聚焦荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）低表達或是HER2超低表達的轉移性乳癌患者。在接受至少一種乳癌荷爾蒙治療失敗後，優赫得(T-DXd)的臨床療效和安全性表現，是優於醫師經驗性選擇的化療方案的。 DESTINY-Breast06是一項隨機性、第三期臨床試驗，收錄了先前已經接受至少一種乳癌荷爾蒙治療失敗且疾病惡化的轉移性乳癌患者。這些轉移性乳癌患者並未接受過針對轉移性疾病的化療。 該研究的主要目的是比較優赫得與醫師經驗性選擇的化療方案的療效，其中醫師經驗性選擇的化療方案包括capecitabine(占比59.8%）、白蛋白結合型紫杉醇（占比24.4%）和太平洋紫杉醇（占比15.8%）。在研究的意向治療人群中，優赫得的中位疾病控制的時間顯著地長於醫師經驗性選擇的化療方案組，分別為13.2個月與8.1個月，(風險比為0.63，P<0.0001）。 研究進一步探討了先前乳癌荷爾蒙治療療效對患者後續治療反應的影響，分析重點包括第一線使用乳癌荷爾蒙治療搭配CDK4/6抑制劑後，出現疾病惡化時間（TTP），以及根據ESO-ESMO ABC標準的初級與次級的荷爾蒙治療抗藥性。 患者按1:1比例隨機分配接受優赫得方案（5.4 mg/kg，每3周靜脈注射），或醫師經驗性選擇的化療方案。
細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療乳癌患者的療效和安全性
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 乳癌是一種全身性的疾病。 考察文獻的第一份報告和第一個臨床試驗中，Schmidt-Wolf已經證實了新的抗腫瘤效應細胞具有更高的細胞毒殺活性，並且有良好的安全性和耐受性。同時，在首次描述25年後，大量的臨床試驗顯示出令人鼓舞的結果，證明細胞激素誘導殺手細胞(CIK)細胞可以預防復發、改善進展和整體存活率，並提高癌症患者的生活品質。細胞激素誘導殺手細胞相關的基礎研究和臨床研究已經證實CIK治療乳癌的安全性和可行性。透過檢索PubMed、Embase、CNKI庫的數據，進行統合性分析，以評估CIK合併化療方案與單獨化療方案相比較其對乳癌的療效和安全性。 這個薈萃分析收錄了 11 篇相關文章。觀察到CIK合併化療方案比起單獨化療方案，腫瘤達到完全消失或是部分緩解的比例要來得更好。然而，安全性方面，則是兩者之間沒有區別。 過去幾十年來，乳癌抗癌藥物的開發有許多創新，特別是標靶、免疫治療和手術都取得了重大進展，顯著改善了癌症的整體治療成績。然而，儘管取得了這些重大進展，但還是有許多患者可能會復發，兒化療、放療、甚至標靶治療會帶來的一定程度的副作用。標準乳癌治療的失敗是癌症治療中經常會面臨的問題，更有效的治療策略對於乳癌的治療仍然是不可或缺的。
化療搭配細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療三陰性乳癌的療效
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 由於缺乏雌激素、黃體素和人類表皮生長因子受體，三陰性乳癌的治療上仍然有極大的挑戰性。化療搭配細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療對三陰性乳癌患者的有效性和安全性又是如何? 發表於2018年J Breast Cancer的一篇回顧性研究，收錄了2010年1月1日至2014年6月30日期間，共計340例三陰性乳癌接受手術切除後。 77 名患者在常規乳癌化療後搭配CIK 細胞免疫治療（第 1 組），另外263 名患者僅接受常規乳癌化療（第 2 組）。研究之主要目標是總體存活時間和無疾病復發存活期（DFS），也評估了治療的反應和不良事件。 研究結果如下: 第 1 組的 5 年無疾病復發率和存活率分別為 77.9% 和 94.3%，而第 2 組的 5 年無疾病復發率和存活率則分別為 69.8% 和 85.6% 。而搭配 CIK 治療的患者副作用會比較輕。
Tucidinostat(Chidamide/剋必達/Kepida)會是晚期荷爾蒙受體陽性乳癌患者治療的選項嗎?
一項名為ACE的隨機、雙盲、安慰劑對照性的第三期臨床試驗，探討HDAC的抑制劑Tucidinostat，搭配Exemestane(Aromasin/依西美坦)治療停經後晚期的荷爾蒙受體陽性乳癌患者。 Tucidinostat(氟吡苯醯胺/Chidamide/剋必達/Kepida)是一種口服亞型，是選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑。在一項探索性的研究中Tucidinostat，搭配Exemestane的組合，表現出對晚期荷爾蒙受體陽性乳癌患者具有抗腫瘤的活性。為了在這些發現的基礎上，我們的目的是在一項隨機試驗中評估這種組合的有效性和安全性，試驗對像是罹患晚期荷爾蒙受體陽性乳癌的停經後患者。 在中國有22 個專科癌症中心，進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期 ACE 試驗。符合條件的患者是患有荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌的停經後女性（年齡≥60歲或年齡<60歲），她們的血清促卵泡激素和雌二醇濃度在停經後範圍內，其疾病在至少接受過一種內分泌治療（無論是晚期或轉移性或輔助治療），並且至少有一個可測量的病變、足夠的器官功能、東部腫瘤合作組(ECOG) 的體能表現狀態為0-1 ，以及無異常的血液學和生化參數。 最近一次治療，依照動態隨機化方案將患者隨機分配，實驗組每週兩次接受 30 mg 口服 tucidinostat 或安慰劑治療。對照組患者每天都接受 25 mg 口服Exemestane治療。根據內臟轉移的存在與否對隨機分組進行分層的分析。
Tucidinostat(Chidamide/剋必達/Kepida)會是晚期荷爾蒙受體陽性乳癌患者治療的選項嗎? 閱讀全文 »