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腫瘤專科醫師對於晚期肝癌的第一線治療之臨床實務建議

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   對於不適合接受局部治療、或儘管接受局部治療,但肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者 (屬於BCLC- B分期) 以及肝功能良好的晚期肝癌患者 (屬於BCLC- C分期),則應該建議要進行全身性治療。   下圖顯示肝癌病情仍然惡化的中期或晚期患者的系統治療。 肝癌病情仍然惡化的中期疾病患者以及肝功能良好的晚期肝癌患者之一線治療 Atezolizumab–bevacizumab IMbrave150 評估了Atezolizumab–bevacizumab在手術不可切除的肝癌 中的應用,這是第一個證明Atezolizumab–bevacizumab優於sorafenib,具有生存的優勢的第三期研究。Atezolizumab–bevacizumab組的中位存活時間為 19.2 個月,sorafenib,為 13.4 個月(風險比為 0.66)。與sorafenib組相比,Atezolizumab–bevacizumab組的生活質量指標惡化之情況,也會被明顯延遲。由於bevacizumab相關的出血風險增加,因此要求在入組前 6 個月內進行內視鏡檢查已排除腸胃道出血。ORIENT-32 則是評估bevacizumab之生物仿製藥與抗程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抑制劑sintilimab的合併使用藥物之效果。   Durvalumab–tremelimumab

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腫瘤專科醫師對於早或中期肝癌治療與追蹤之臨床實務建議

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師     早期 (BCLC 0-A) 或中期 (BCLC-B) 之肝癌的治療 強烈建議對早期和中期之肝癌患者進行多學科團隊管理。   多學科整合醫療決策(考慮到解剖複雜性、共病、潛在的肝功能障礙和異質性腫瘤生物學),可以改善肝癌治療得成果相關。肝腫瘤切除術、動脈栓塞及局部熱療和放射消融療法都是潛在的肝癌治癒性治療方式。肝細胞癌的動脈栓塞療法包括動脈內給藥化療、栓塞物質或放射性粒子以縮小腫瘤;這些療法被認為是緩解息療法,但可能導致腫瘤的完全破壞。   肝腫瘤切除術 對於肝臟保存功能良好的患者,可以切除單一腫瘤(無論腫瘤大小),前提是可以達到邊緣無腫瘤肢手術切除(R0)。肝功能Childe-Pugh 屬於C級的患者並不適合是用手術切除。最近的統合分析表明,門脈高壓症並不是肝腫瘤切除的絕對禁忌症。與開放性手術相比,透過機器人或腹腔鏡切除進行的微創手術可減以少肝腫瘤切除中的失血量、加速肝腫瘤切除後的恢復,並達到相類似的腫瘤學結果。患有單葉、多灶性疾病或週邊大血管侵犯(Vp1-Vp2)且經過審慎選擇的患者可能受惠於肝腫瘤切除;然而,目前並沒有高品質的證據推薦這樣做。   肝腫瘤切除後,50%-70% 的患者會在5年內腫瘤復發。肝腫瘤的復發風險取決於臨床和病理特徵的綜合效應,包括:多灶性、腫瘤大小、組織學分化、血管侵犯的存在以及手術前後血清 AFP 的升高。   所以對於單一腫瘤 >2 cm 且無門脈高壓證據 (BCLC  0 至 A) 的肝癌患者,建議進行肝腫瘤切除手術。對於肝功能達到 Child–Pugh 的A 等級且無明顯門脈高壓或其他禁忌症的患者,建議進行肝腫瘤切除手術。對於肝功能 Child–Pugh 屬於B 級穩定的患者和/或門脈高壓程度較輕的肝癌患者,可以考慮進行肝腫瘤切除手術,但需仔細考慮肝臟失去代償的風險。對於不適合接受動脈內治療的中期肝細胞癌 (BCLC- B) 患者,建議進行肝腫瘤切除手術。而對於肝硬化患者,微創之肝腫瘤切除手術是建議的方法。   腫瘤的熱消融 對於小於 2 cm 的肝腫瘤,射頻消融 (RFA) 已顯示出與手術切除有相似的結果,且侵入性較小。肝腫瘤如果有不錯的散熱情況,這會降低RFA的局部控制率,以及造成鄰近膽囊、腸道、肝門或膽管的腫瘤的毒性風險,這些風險可以透過腹腔鏡方法切除肝腫

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腫瘤專科醫師對於肝癌診斷的臨床實務之建議

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   肝癌(HCC)是全球第六大常見癌症,也是第三大癌症死亡原因。男性較女性佔比明顯,其發生率會隨著年齡的增長而逐漸升高。   由於肝癌與慢性肝病有關,建議在出生時應該要接種B型肝炎疫苗,並且慢性B型或C型肝炎肝病患者,應該要儘早進行B型或C型肝炎的抗病毒治療。   建議所有已經被診斷為 HCC 的活動性B型肝炎患者,應該要接受抗病毒治療。   對於所有已經被診斷為 HCC 的活動性C型肝炎患者,一般建議進行直接抗病毒治療,但治療時機應個別化考量。       肝癌的篩檢 肝癌的篩檢牽涉到對有肝癌風險的患者重複使用肝癌篩檢工具,目的在降低肝癌死亡率。監測的成功與否受到目標族群中肝癌的發生率、有效診斷肝癌檢測的可用性和接受度,以及有效肝癌治療的可用性的影響。   當肝硬化患者每年罹患肝癌的風險是 > 1% ,而非肝硬化患者每年罹患肝癌 的風險 > 0.2% 時,就應該考慮進行肝癌的篩檢。在亞洲患者中,血清 HBV DNA >10 000 拷貝/毫升與病毒量較低的患者相比,其篩檢出每年罹患肝癌的風險更高。 而PAGE-B 的評分是根據年齡、性別和血小板計數,評估接受entecavir或  tenofovir治療的慢性B型肝炎患者的肝癌的風險。   肝臟超音波檢查是肝癌篩檢的標準工具,但敏感性和特異性有其限制,尤其是對於脂肪變性嚴重的肝臟。在西方國家和經驗較少的中心,超音波識別早期肝細胞癌的敏感性明顯低於經驗豐富的醫療中心。若在超音波檢查中加入血清檢驗甲型胎兒蛋白 (AFP) 測量,則可以提高早期肝癌篩檢的檢測率,但仍會產生假陽性結果。  

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雙免疫藥物-抑癌寧與抑佳妥 為何會是肝癌一線治療的首選?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   免疫檢查點抑制劑藥物durvalumab(商品名:Imfinzi/抑癌寧)與tremelimumab (商品名:Imjudo/抑佳妥)於2025年02月01日起健保給付可以用於晚期肝細胞癌(以下簡稱肝癌)第一線用藥的治療。健保給付規定如下:   Ⅰ.限atezolizumab 與bevacizumab 併用,或限免疫檢查點抑制劑 durvalumab 與tremelimumab 併用,適用於治療未曾接受全身性療法之轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之Child-Pugh A class 晚期肝細胞癌成人患者,並符合下列條件之一: i.肝外轉移(遠端轉移或肝外淋巴結侵犯)。 ii.大血管侵犯(腫瘤侵犯主門靜脈或侵犯左/右靜脈第一或第二分支)。 iii.經導管動脈化學藥物栓塞治療(Transcatheter arterial chemo embolization,T.A.C.E.)失敗者,需提供患者於12個月內>=3次局部治療之紀錄。   II.須排除有以下任一情形: i.曾接受器官移植。   ii.正在接受免疫抑制藥物治療。 iii.有上消化道出血之疑慮且未接受完全治療(須有半年內之內視鏡評估報告)。 III.sorafenib、lenvatinib、atezolizumab 與bevacizumab 併用、durvalumab 與tremelimumab 併用僅得擇一給付,不得互換。 IV.atezolizumab 與bevacizumab 併用或durvalumab 與tremelimumab 併用治療失敗後,不得申請使用regorafenib 或ramucirumab。   雙免疫藥物-抑癌寧與抑佳妥,之所以會是肝癌一線治療的用藥選擇,其實是根據發表於2022年新英格蘭醫學期刊上的一篇重要的論文” Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma”。   單一次的高起始劑量(這種被稱為 STRIDE的輸注方案)之CTLA-4(抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4)的免疫檢查點抑制劑藥物-抑佳妥,與PD-L1(抗程序性細胞死亡配體-1)的免疫檢查點抑制劑藥物-抑癌寧,過去已經在轉移性或無法手術切除且不適合局部治

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晚期非小細胞肺癌患者新治療藥物 PD-1/VEGF雙特異性抗體Ivonescimab

於2024年5月在美國芝加哥舉行的2024年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO),公布了雙特異性抗體Ivonescimab(AK112/SMT112)搭配化療,在接受EGFR標靶治療失敗的治療EGFR突變非鱗狀之晚期非小細胞肺癌之療效的最新研究數據。 Ivonescimab(AK112/SMT112)是一種抗PD-1/VEGF雙特異性抗體。   過去的1、2期臨床研究顯示,Ivonescimab對接受EGFR標靶藥物治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細胞肺癌患者具有潛在療效。這項3期臨床試驗之研究目的在評估和確認Ivonescimab聯合化療與單獨化療在該人群中的療效和安全性。  

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細胞治療醫師看外泌體臨床應用的發展性

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   外泌體是各種細胞類型所分泌的小型之膜結合囊泡,因其臨床應用的潛力而受到廣泛關注。外泌體的直徑為 30 至 100 奈米,外泌體透過在細胞間轉移蛋白質、脂質和 RNA ,讓其在細胞間通訊中發揮至關重要的作用。   外泌體臨床應用及關注的領域包括再生醫學、癌症治療、基因治療和疾病診斷生物標誌物。外泌體廣泛臨床應用在再生醫學中,由於外泌體可以促進組織修復和再生。在癌症治療中,外泌體可以將治療劑直接遞送至腫瘤細胞。在基因治療中,外泌體作為基因傳遞的載體。亦可作為診斷生物標誌物,它們可用於診斷各種疾病。   雖然在外泌體生物學方面已經取得了重大進展,臨床試驗證明了基於外泌體的治療的潛力,但目前如何將外泌體監管,包括外泌體的分離、純化和表徵的標準化之確定和驗證等,都是臨床應用的重大挑戰障礙。所以解決分離、純化和監管標準化方面的挑戰對於它們在臨床實踐中的成功應用至關重要。   外泌體是來自各種細胞類型(包括幹細胞、免疫細胞和癌細胞)所分泌的一種小的膜結合囊泡,這些微小顆粒的直徑在 30 到 100 奈米之間(圖)。

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卡介苗灌注治療無效的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者 可以用免疫治療pembrolizumab拯救

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 2020 年 1 月 8 日,美國食品藥物管理局FDA 核准:當卡介苗灌注治療無效且為高風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌(NMIBC),伴有原位癌 (CIS)(無論是否伴有乳頭狀腫瘤)且不適合或選擇不接受膀胱切除術的患者患者,可以用免疫治療藥物pembrolizumab (KEYTRUDA/吉舒達/派姆單抗)去拯救 。 此項批准根據臨床試驗KEYNOTE-057,那是一項多中心、單組試驗,研究招募了 148 名高風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者,其中 96 名為卡介苗(BCG)灌注治療無反應的原位癌,伴有或不伴有乳頭狀腫瘤。   主要療效指標是腫瘤完全緩解(定義為適用膀胱鏡檢查時進行 TURBT/切片、尿液細胞學檢查和電腦斷層泌尿道造影影像檢查的陰性結果)和緩解持續的時間。   收錄了96 名患有原位癌的卡介苗(BCG)灌注治療無反應、且為高風險的非肌肉層浸潤性膀胱癌患者,pembrolizumab藥物治療後的腫瘤完全緩解率為 41%,中位緩解持續時間為 16.2 個月。46%有反應的患者獲得了至少持續 12 個月的完腫瘤全緩解。   KEYNOTE-057 接受帕博利珠單抗治療的患者最常見的副作用(發生率≥10%)是疲勞、腹瀉、皮疹、搔癢、肌肉骨骼疼痛、血尿、咳嗽、關節痛、噁心、便秘、泌尿道感染、週邊水腫、甲狀腺功能減退和鼻咽炎

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Cabozantinib可以作為晚期神經內分泌腫瘤患者新的治療選擇

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   神經內分泌腫瘤(NET)是一組具有異質性的惡性腫瘤,胃腸道、肺和胰臟為其最常出現的部位。在現有晚期神經內分泌腫瘤的治療下,多數患者最終會出現病情惡化。過去15年間,晚期神經內分泌腫瘤的治療格局確實是有所進展,然而疾病在這些藥物的作用下仍會最終進展,因此還需其他晚期神經內分泌腫瘤的療法。   一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三期、名為CABINET的臨床試驗,研究了標靶藥物Cabozantinib(癌必定/Cabometyx/卡博替尼)對晚期神經內分泌腫瘤的療效。評估Cabozantinib對於先前接受過Lu-177 DOTATATE和/或標靶藥物治療後,病情仍然失控的胰臟外或胰臟之神經內分泌腫瘤患者的療效,其結果發現Cabozantinib可以顯著改善晚期神經內分泌腫瘤患者無進展生存期,治療效果的提升為晚期神經內分泌腫瘤患者提供新的治療選擇。   CABINET試驗收錄的患者按2:1的比例,隨機分配接受Cabozantinib或安慰劑的治療。研究之主要終點為無進展生存期,次要終點包括腫瘤客觀緩解率、總生存期和安全性。CABINET臨床試驗的研究設計為雙盲、安慰劑對照試驗,並設有獨立的資料安全監測委員會(DSMB)進行監督。由於中期分析顯示 組Cabozantinib治療組的療效明顯優於安慰劑組,DSMB建議提前終止試驗,並允許安慰劑組患者交叉接受Cabozantinib。   在2018年10月至2023年8月期間,美國62個研究中心共招募了298名患者,其中203名被隨機分配到胰臟外之神經內分泌腫瘤組,95名被隨機分配到胰臟之神經內分泌腫瘤組。兩組患者在基線人口統計學和疾病特徵方面基本平衡。在到胰臟外之神經內分泌腫瘤組中,患者既往接受過中位數為2種之治療,包括Lu-177 dotatate和everolimus;在胰臟之神經內分泌腫瘤組中,患者既往接受過中位數為2~3種之治療,包括Lu-177 dotatate、everolimus和Temozolomide。截至資料截止日期,仍有部分患者在接受研究的治療,最常見的停止治療原因是疾病出現惡化。   在胰臟外之神經內分泌腫瘤組中,接受Cabozantinib治療的中位無進展生存期為8.4個月,而安慰劑組為3.9個月,疾病出現惡化或死亡風險降低62%,腫瘤緩解率為5%,

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RET標靶藥物Selpercatinib與pralsetinib的簡介

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   Selpercatinib (商品名:Retsevmo ; 中文名:銳癌寧)Selpercatinib和pralsetinib (商品名:Gavreto® )開啟了針對RET基因突變患者之癌症標靶治療的新時代。根據兩個臨床試驗LIBRETTO-001 study和ARROW study的結果顯示,selpercatinib和pralsetinib皆為有效的RET標靶藥物。     在名為LIBRETTO-001 臨床試驗的研究,對於先前沒有治療患者Selpercatinib的治療反應率為83%,對於先前有過治療患者的治療反應率為62%;對於先前沒有治療患者的治療反應率為主要的副作用為水腫、疲倦、口乾及肝臟酵素增加。   而在名為ARROW 臨床試驗的研究中,對於先前沒有治療患者pralsetinib的治療反應率為72%,對於先前有過治療的患者pralsetinib的治療反應率為59%;pralsetinib的副作用主要為血液學檢查結果異常、腸胃道症狀及肝臟酵素增加。此外,selpercatinib是目前唯一有3期臨床試驗結果,在名為LIBRETTO-431研究結果,顯示selpercatinib具有較化學免疫治療藥物更為優越的療效和安全性。   而LIBRETTO-431臨床試驗中關於東亞次族群分析的結果:

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外泌體在細胞治療帕金森氏症中的角色

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     在過去的二十年裡,再生醫療(Regenerative medicine)為我們提供了一個治療神經退化性疾病潛在有效、且無與倫比的平台,其中以間質幹細胞(MSCs)最有前景,因為它們可以分化為多巴胺能神經元並產生神經營養物質,至於幹細胞修復神經元損傷的確切過程尚不太清楚,而 MSC 所衍生的外泌體被認為在帕金森氏症治療中的應用,最具有爆發力。   來自內體複合物胞外囊泡,根據胞外囊泡的大小、貨物和來源,可以分為三類:外泌體、微泡和凋亡小體。在胞外囊泡中,外泌體是最小的群體;它們的大小為 30 至 150 奈米,可以透過離心從所有體液(如母乳、血液、尿液、羊水和滑液、腹水和胸腔積液)中提取出來。   外泌體可以由大多數細胞系分泌,包括神經元、免疫細胞、上皮細胞和內皮細胞,並且外泌體具有與供體細胞相似的胞漿物質和磷脂雙層。而外泌體的脂質雙層膜,除了構成膜的穩定性和耐久性之外,還參與目標細胞的吸收、融合等其他活動。例如外泌體的脂質雙層膜之磷脂醯絲胺酸(PS)由於其增強的靈活性而參與外泌體的發芽和融合。   外泌體包括來自細胞內區域(如質膜、內體途徑和細胞質)的特定蛋白質體集合。信使 RNA (mRNA) 和微小 RNA (miRNA) 也都存在於外泌體中,外泌體可以將遺傳訊息攜帶至目標細胞。   帕金森氏症是一種進行性嚴重的中樞神經系統的 神經退化性疾病。此病最突出的特徵是黑質細胞減少和α-突觸核蛋白的積累,特別是在腦幹、脊髓和皮質區域。除了藥物治療帕金森氏症外,還可以考慮其他療法,例如手術、細胞療法和雷射療法。如前所述,miRNA 等核酸是外泌體的重要組成部分,過去的研究發現,包括帕金森氏症在內的多種疾病,都涉及基因表現的改變,特別是在 miRNA 階段,所以外泌體產生的 miRNA 也被認為是可能帕金森氏症的診斷標記和治療藥物的標靶。   既然外泌體的定義是源自於間質幹細胞(MSCs)的奈米級顆粒,那麼人們可能會得出這樣的結論:它們實際上是以旁分泌的方式去介導間質幹細胞功能的介質。  

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