標靶治療

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   第二型血管內皮生長因子接受體(VEGFR-2)在胃癌的發病機制和進展中，佔有重要的作用，而Ramucirumab(Cyramza/欣銳擇/雷莫蘆單抗)是一個針對VEGFR-2的標靶藥物，   一項名為RAINBOW的三期臨床試驗，其目的在探討雷莫蘆單抗（一種單株抗體 VEGFR-2 拮抗劑）與紫杉醇聯合使用與安慰劑加紫杉醇相比是否可以提高先前接受過晚期胃癌治療的患者的整體存活率。   於「第三期」安慰劑隨機分配的對照性臨床試驗(簡稱REGARD研究)的結果顯示，用於局部晚期且手術不可切除或轉移性胃腺癌或胃食道連接處腺癌，於「第一線」使用過鉑類或fluoropyrimidine類化療、但卻失效的胃癌病人，當Ramucirumab單獨使用於「第二線」治療之十，可於統計學上有效且有意義地延長病患之整體總存活期達1.4個月，Ramucirumab組中位整體總存活期有5.2個月，而第二現僅為安慰劑之對照組的整體總存活期3.8個月(p值= 0.0473)。   這項隨機、安慰劑對照、雙盲的第三期之名為REGARD臨床試驗，分別在北美洲、南美洲、歐洲、亞洲和澳洲的 27 個國家的 170 個醫療中心進行。收錄年齡在 18 歲或以上的晚期胃腺癌或胃食道連接處腺癌的患者，在接受第一線使用鉑類加氟尿嘧啶化療，合併或不合併蒽環類化療藥物期間或是之後 4 個月內，病情出現惡化者，透過以 1:1 的比例隨機分配接受Ramucirumab  8 mg/kg（第 1、8 和 15 天），以 28 天為一個週期。研究者採用了按地理區域、第一線治療後病情惡化時間和疾病可測量性分層的置換區組隨機化方法。研究之主要終點是整體存活率。療效分析是針對有意圖治療的患者所進行，安全性分析則包括了所有接受過至少一次研究藥物治療的患者。   於2010 年 12 月 23 日至 2012 年 9 月 23 日期間，共有665 名患者隨機分配接受相關的治療，其中有330 名患者接受Ramucirumab合併太平洋紫杉醇的化學治療，而另外335 名患者僅接受安慰劑合併太平洋紫杉醇的治療。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     目前建議使用Ramucirumab(Cyramza/欣銳擇/雷莫蘆單抗)的單一療法或Ramucirumab合併太平洋紫杉醇(paclitaxel)，可以用於局部晚期且手術不可切除或轉移性胃腺癌或胃食道連接處腺癌患者的第二線治療選擇。然而，針對Ramucirumab合併太平洋紫杉醇治療胃癌的的大型的真實世界研究數據是相當有限的。以下是韓國全國範圍內的真實世界結果研究（代碼為KCSG-ST19-16）的分析，使用Ramucirumab合併太平洋紫杉醇作為第二線治療晚期胃腺癌或是胃食道連接處腺癌患者的成效：   研究收錄了於 2018 年 5 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期間在韓國接受Ramucirumab合併太平洋紫杉醇治療的晚期胃腺癌或是胃食道連接處腺癌患者。納入了晚期胃癌或胃食道連接處腺癌患者，以及先前已經接受過第一線含有鉑類和氟尿嘧啶的聯合化療方案後，病情仍然惡化的患者。   研究結果： 總共有 1063 名患者參與了該研究。腫瘤客觀緩解率為15.1%，疾病控制率為57.7%。中位無惡化存活期為 4.03 個月，中位總體存活期為 10.03 個月。   發生率⩾5％的第3等級或更高級別治療相關副作用，包括:嗜中性白血球減少症（占比35.1％）和貧血（占比10.5％）。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 面對胃癌的高致死率，除了需要更多新進的手術方式外，更需要尋找更有效的手術前之藥物治療方案 。晚期胃癌精準醫療的開啟之路其實頗為曲折，除了FOLFOX 和 XELOX 等氟尿嘧啶類和鉑類藥物的化療方案雖然具有較好抗腫瘤療效，但由於消化道症狀和骨髓抑制等藥物的副作用，患者的治療品質與效果往往不好 。 隨後免疫檢查點的發現，免疫治療為胃癌患者帶來新的希望。臨床試驗已證明免疫檢查點抑制劑藥物對於高度微衛星不穩定患者和免疫指標較高(亦即聯合陽性分數CPS )患者，較容易具有顯著的療效 。 另一方面，基於胃癌的標靶藥物治療中，以人類表皮生長因子受體 ‑2 （ human epidermal growth factor receptor‑2 ， HER‑2 ）在胃癌的臨床治療中最得到廣泛應用，但胃癌患者的 HER2 陽性率大約1成，表示著仍然有大多數患者無法得到有效的標靶治療。 Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能： （ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。 （ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。 在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性治療的新靶點。除此之外，再正常狀態下， Claudin 18.2 與細胞間緊密連接超分子複合體結合，難以與血液中的抗體相結合，但當胃上皮細胞發生惡變時，由於細胞的極性發生變化，導致 Claudin 18.2 在癌細胞的表面高度且穩定地表達，這也為胃癌細胞之靶向治療提供了新的生物標誌物治療選擇。 Claudin 18.2 在正常胃黏膜組織中低表達，在未分化的胃之幹細胞中完全不表達，但在胃癌細胞中誒有表現為過表達現象。 1 項收錄了 105 例胃印戒細胞癌標本的研究，通過免疫組織化學染色發現： 95.2% 的胃癌標本之 Claudin 18.2 表達為陽性，其中更有’64.8% 的標本表現為中、強陽性染色。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   Claudin 18.2 是 Claudin 蛋白質家族成員之一，它是胃癌中特異性高表達的跨膜蛋白質，已成為最新的治療靶點。Claudin 蛋白質家族是一類跨膜蛋白質，共有 27 種的亞型，主要是在上皮細胞和內皮細胞中表達，組成了細胞間緊密的連接，並調控細胞內外物質選擇性地通過及維持細胞極性的作用。人類的CLDN18 基因位於染色體 3q22 上，全長約 35kb ，由 6 個外顯子和 5 個內含子所組成。此外， Claudin 蛋白質家族還參與癌細胞的訊號轉導、增殖、分化、遷移等功能的調控。 先前已經有研究發現：多種 Claudin 蛋白質家族成員在人體消化道細胞中均有表達，參與多種腸道疾病的調控，且與胃腸道惡性腫瘤的發生與發展有密切關係。   Claudin 18.2 是 Claudin18 蛋白質的第二種亞型，具有 4 個跨膜螺旋區的結構，其氨基端和羧基端均位於細胞質中，而 4 個跨膜螺旋區結構形成 2 個細胞外環，發揮細胞間緊密連接穩定性和選擇性屏障的功能。此外，有研究發現 Claudin 18.2 可以透過調節 EGFR‑ERK的訊號通路以及蛋白激酶 C的訊號通路等調節腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，所以會與腫瘤的不良預後密切有關。在分子機制方面，cyclic AMP-responsive element binding protein（CREB ）可以結合 Claudin 18.2 基因的啟動子位點，而被磷酸化啟動的 CREB 可以啟動 Claudin 18.2 蛋白的作用。而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能： （ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。 （ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。     Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性抗癌治療的新靶點。   目前，探討是否具備有PD‑L1 、 HER2

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/呋喹替尼，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法，以及（如果 RAS 基因為野生型）。   而Fruquintinib是一種口服、有潛力且高度VEGFR的專一性標靶藥物，抑制血管內皮生長因子受體-1/2/3，在多中心、雙盲及隨機化的第 3 期臨床試驗 (FRUTIGA)，則探討Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療，對比於安慰劑合併太平洋紫杉醇，去治療胃腺癌或胃食道交接處腺癌患者的療效。共收錄了703 名接受氟尿嘧啶和含鉑化療後病情惡化的晚期胃腺癌或胃食道連接部腺癌患者，按照1:1比例隨機分配接受Fruquintinib（每日一次口服4 mg，）或安慰劑，太平洋紫杉醇化療(每3 週的第1、8 天給予80 mg/m2）。研究結果是正面的，因為雙重主要研究終點之一的無惡化存活期 (PFS) 已達到，接受Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療組的中位 PFS 為 5.6 個月，僅太平洋紫杉醇化療組為 2.7 個月；風險比 0.57。另一個雙重主要終點，整體存活期中位分別為9.6 個月與 8.4 個月，風險比 0.96。   Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療方案之最常見的嚴重等級不良事件是嗜中性白血球減少症、白血球減少症和貧血。對於晚期胃腺癌或胃食道連接部腺癌華裔患者，Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療作為胃腺癌或胃食道交接處腺癌患者的第二線治療方案，可以顯著改善疾病控制時間，因此可能成為這些患者的另一種治療選擇。       #fruquintinib