免疫藥物治療

免疫檢查點抑制劑是當今晚期肝細胞癌 (簡稱肝癌) 的標準治療療法。 但目前對於免疫檢查點抑制劑治療失敗，也就是要克服免疫檢查點抑制劑抗藥性的策略目前還沒有具體且經過驗證的做法。 知名國際肝癌權威-香港大學瑪麗醫院內科Thomas Yau教授試圖使用雙免疫抑制劑療法，也就是PD-1免疫檢查點抑制劑nivolumab 或 pembrolizumab合併CTLA-4免疫檢查點抑制劑 ipilimumab的聯合治療模式，對於既往免疫檢查點抑制劑治療失敗的晚期肝癌患者中的成效。該項研究成果發表於2021年份的J Immunother Cancer 醫學期刊上。 香港大學瑪麗醫院內科Thomas Yau教授的這項研究共收錄了25例既往免疫檢查點抑制劑治療失敗的晚期肝癌患者。中位年齡為 62 歲（範圍：51-83歲）。當中有約 68% 為 Child-Pugh A 級，48% 的患者對既往免疫檢查點抑制劑有原發的抗藥性。 所有患者每 3 週接受一次 ipilimumab(劑量是 1 mg/kg) 和 nivolumab(劑量是 3 mg/kg) 或是 pembrolizumab (劑量是2 mg/kg)。一般而言，安排了四個療程誘導劑量的雙免疫治療，然後接續 1 年的nivolumab或是 pembrolizumab的維持治療。在特定的個案中，治療臨床醫生可自行決定在四個療程後繼續使用易雙免疫治療。 在中位追蹤時間 37.7 個月下，雙免疫抑制劑療法的治療有效率為 16%，中位治療有效時間為 11.5 個月（範圍：2.76-30.3個月）。 其中有三名患者在雙免疫抑制劑療法的協助下，腫瘤竟然完全消失。中位腫瘤惡化的時間有 2.96 個月。中位整體存活時間為 10.9 個月（95% CI：3.99 至 17.8），這對於這類患者而言，是少有的優質治療成績。而雙免疫抑制劑療法的1 年、2 年和 3 年生存率分別為 42.4%、32.3% 和 21.6%。 此外，對於對既往免疫檢查點抑制劑有原發的抗藥性的患者，給予雙免疫抑制劑療法的治療有效率為 16.7%，至於對既往免疫檢查點抑制劑屬於續發抗藥性的患者，給予雙免疫抑制劑療法的治療有效率為 15.4%。 所有雙免疫抑制劑治療有效反應者均為肝功能屬於Child-Pugh A 級和白蛋白-膽色素評分(ALBI) 屬於第1 級或 2 級。A

針對PD-1的免疫檢查點抑制劑balstilimab，而Zalifrelimab則是CTLA-4的免疫檢查點抑制劑。 編號NCT02576509的臨床試驗目的在研究評估了balstilimab合併zalifrelimab用於復發/轉移性子宮頸癌患者的第二線治療療效，該研究共收錄155位復發/轉移性的子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗癌或腺癌患者。 該研究結果顯示，此雙免疫治療方案對復發、轉移性子宮頸癌有一定的臨床療效及耐受性，其中對於PD-L1表達陽性或陰性，或是腫瘤的組織學無論為如何，整體上雙免疫治療方均有臨床的療效，但如果PD-L1呈現陽性和鱗狀細胞癌患者的治療的總體緩解率更高。

子宮頸癌是全球發病率最高的女性惡性腫瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。 目前對於復發或轉移性子宮頸癌而言，預後不是很好，尤其是在第一線含鉑類的治療出現失敗後，後續的治療選擇其實是相當有限，而且療效不佳，因此對於復發或轉移性子宮頸癌的第二線如何治療，一直困擾著臨床醫師，也是亟待突破。 《臨床腫瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）於2021年出現了一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究結果發表，該研究室將PD-1免疫檢查點抑制劑balstilima與CTLA-4免疫檢查點抑制劑zalifrelimab，雙免疫藥物合併用於子宮頸癌的第二線治療，雙免疫藥物的治療取得了25.6%的腫瘤客觀緩解率，相比于現有的子宮頸癌雙免疫藥物治療的效果，這一公布的結果令人驚豔，雙免疫藥物的雙劍出擊果真驚動江湖。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，對於治療子宮頸癌顯然比起單一免疫藥物治療，除了有協同的作用以外，balstilimab合併zalifrelimab用于含鉑化學治療後復發和/或轉移性的子宮頸癌患者，在第二線治療上的安全性和療效更是展露頭角 對于復發和/或轉移性的子宮頸癌，含鉑化學治療合併標靶藥物bevacizumab是目前標準的第一線治療，第一線治療失敗後、癌症進展的患者的治療選擇非常有限，且治療效果很差。迄今爲止，子宮頸癌的第二線治療建議為單一免疫治療藥物，且僅有PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab，由於KEYNOTE-158臨床試驗的研究結果獲得美國FDA的許可用於PD-L1表達呈現陽性的復發和/或轉移性子宮頸癌，且在第一線含鉑化學治療期間或化療後腫瘤進展。但pembrolizumab單藥治療的有效率非常有限。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，在許多癌症上是一種比較強大的組合。從機制上來講二種不同機轉的免疫檢查點抑制劑合用后有協同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢復腫瘤反應性T細胞的反應性；而阻斷了CTLA-4則促進作用性T細胞的活化，進而可以降低調節性T細胞的抑制活性，從而增强抗腫瘤的免疫力。 關於2021年臨床腫瘤期刊的這一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究，這是迄今爲止評估評估PD-1/CTLA-4雙免疫檢查點阻斷治療併用於治療復發和/或轉移子性宮頸癌的最大研究案例量的臨床研究。

子宮頸癌是高發病率的女性生殖系統癌症之一。 子宮頸癌各分期的治療方式 早期侵襲性子宮頸癌（FIGO分期ⅠB1或ⅠB2）的治療手段是根治性子宮切除術搭配淋巴結切除術以及術後考慮加上輔助治療。 局部晚期子宮頸癌，也就是FIGO分期第1B3~4期的治療手段是放化療與腔內近距離放療。 放療後疾病持續或復發且不適合進行根治性盆腔切除術的患者，以及出現遠端轉移，也就是FIGO分期第4B期的患者，均應該接受含鉑類的化療以及考慮搭配抗血管新生的標靶治療bevacizumab，但是第一線含鉑治療後，大多數患者癌症會復發，此時可以選擇的治療相當有限，最重要是往往療效也不好，針對這類情況，患者迫切需要新藥物或新治療方案。 第4B期子宮頸癌 免疫治療添生力軍 免疫治療大行其道之時候，免疫檢查點抑制劑就是被寄予厚望的藥物之一，而根據KEYNOTE-158研究的結果，因此讓免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab (keytruda) 獲得美國FDA核准，可以用於PD-L1陽性的晚期子宮頸癌於含鉑類的化療失敗後之第二線治療適應證，這也是子宮頸癌第一個獲得美國FDA核准的免疫治療藥物。 Cemiplimab 非小細胞肺癌與子宮頸癌成績驚艷 另一個免疫檢查點抑制劑Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑，已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌，於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上，該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初，該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。