免疫藥物治療

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BRAF V600E基因突變的轉移性腸癌 雙標靶加化療 有潛力突破困境

Encorafenib (商品名Braftovi,康奈非尼/破癌癒)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。 2020年4月9日,美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab(商品名Erbitux)的合併治療用藥方案,用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之大腸直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果,收錄665例BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者進行分組試驗, 在 BEACON CRC臨床試驗中,encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月,治療的客觀緩解率為 19.5%。 在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變 之轉移性大腸直腸癌患者的研究中 (ANCHOR CRC臨床試驗),encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月),治療的客觀緩解率為 48%.。 2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果,將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中,於 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計 安全先導的探索研究,目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性,然後再進行第3 期的研究。 安全導入試驗中收錄了 57 名患者, 所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性大腸直腸癌,既往都接受過全身治療,疾病皆為可評估的,體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。 患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療,也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。 有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者

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關於早期肺癌 免疫治療在2022年有哪些新的進展?

文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師 手術前使用免疫療法 提升肺癌患者存活率 免疫療法,就是讓非小細胞肺癌病患在手術前數周,接受免疫檢查點抑制劑療法藥物,它是一種能活化免疫系統,提升免疫系統攻擊腫瘤的藥物。   過去研究報告指出,切除腫瘤手術前使用免疫檢查點抑制劑療法,可以更有效地活化免疫功能,使肺癌病人的免疫系統,除了消滅目標腫瘤的癌細胞外,還可能因為消滅了一些游離於血中的癌細胞,減少了日後血液中引起癌症復發和轉移的因子。   CheckMate 816是一項隨機開放性之第三期臨床試驗,此試驗納入358位第一B至三A期之可以手術切除之非小細胞肺癌的病人。手術前以1:1比例隨機分配,分別給予每三週接受一次免疫檢查點抑制劑 nivolumab 360 mg合併含鉑類雙化療,共三個療程;或是單獨給予含鉑類雙化療,共三個療程,然後於6周內進行肺癌手術。手術後病人可以再接受輔助性化療、放療或化放療。   CheckMate 816試驗結果顯示,化療合併nivolumab與單用化療相比,可顯著延長無病惡化、復發或死亡之無事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位數 31.6個月 vs. 20.8個月, HR 0.63),提升2年的無事件存活率(event free survival, EFS)將近20%。也因此可以顯著改善不同期數肺癌之病理學上完全腫瘤消失(pCR)比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001),尤其是第一B之非小細胞肺癌的病人,理學上完全腫瘤消失(pCR)比率高達4成,另外不同期數肺癌之原發腫瘤之消退程度都較好。     CheckMate 816試驗結果的次族群分析中,多數次族群皆傾向於併用nivolumab有較佳的無事件存活率及pCR,其中以亞洲人、第三A期患者與非鱗狀上皮癌在無事件存活率上有達到顯著的差異性;而pCR方面則是所有次族群均達顯著的差異,僅非吸菸者未達顯著差異。其他如整體存活時間、整體反應率、第二年無事件存活率等分析結果,都顯示化療合併免疫nivolumab較單獨術前化療好為。

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知癌防癌 翻轉人生小學堂第31集 首播公告關於早期肺癌 免疫治療在2022年有哪些新的進展?

”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第31集 陳駿逸醫師YouTube首播公告: 關於早期肺癌 免疫治療在2022年有哪些新的進展? 影片連結:https://youtu.be/YnuRiteplpA  

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有自體免疫慢性病患者 不幸罹癌時適合免疫治療嗎?

文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師 免疫藥物療法之一–免疫檢查點抑制劑(ICIs)的使用正在迅速地擴展到多種癌症類型的治療中,無論是在轉移性癌症中、還是作為其他療法的輔助劑。 由於擔心毒性會因此增加,探討ICI使用的臨床試驗在很大程度上都會排除了已有自身免疫疾病的患者。 但是,新的證據表明,某些自體免疫慢性病可能還是可以考慮使用ICI。接下來我們來討論自體免疫慢性病與使用免疫治療相關不良事件之間的關係,以及哪些自體免疫慢性病患者可以使用免疫藥物治療。 目前臨床尚無有用的生物標記物能夠預測出將出現嚴重免疫治療相關不良事件( irAE)的患者。 這種缺乏不可預測性的情形因而增加了對已知患有或假定的有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時,考慮使用免疫治療的不確定性。 而對自體免疫慢性病之病理生理學的理解,表明免疫檢查點PD-1 / PD-L1和CTLA-4途徑在這些疾病中可能很重要。 臨床前小鼠模型已經顯示PD-1途徑在發炎症結腸病,、如全身性紅斑狼瘡(SLE))的發病機理中起著一定作用。 CTLA-4 / CD86的多態性與自體免疫性肝炎、格雷夫斯病、同種異體幹細胞移植後發生急性排斥反應的風險增加以及包括白血病在內的多種不同癌症的發生率增加會有關聯性。 同樣的,PD-1基因的某些多態性與急性移植排斥和RA的風險增加有關係。 PD-1 / PD-L1表達和干擾素-γ通路相關基因的DNA甲基化,也與免疫藥物治療反應和對SLE的易感性有關。 還已經注意到,CTLA-4在某些正常組織(例如腦下垂體)上的表達,會使癌症免疫藥物直接與該受體結合,從而引起補體介導的免疫反應也可能會因此導致器官特異性的免疫治療之毒性。 種種背景下,讓醫界有理由會擔心免疫檢查點抑制劑是否會加重潛在的自體免疫性疾病患者產生副作用的可能性。 但與CTLA-4免疫檢查點抑制劑ipilimumab之系列相比,PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究[發現免疫檢查點抑制劑的毒性和永久停藥率,與無自體免疫性疾病患者使用這些藥物的發生率是一樣的。但是,大多數自體免疫性疾病出現副作用的病例都是使用PD-1免疫檢查點抑制劑的患者,而其自體免疫性疾病的類型是RA,牛皮癬和甲狀腺炎,而其他自身免疫性疾病(例如SLE,重症肌無力和血管炎)的患者人數則是明顯減少。儘管類風濕關節炎和牛皮癬患者可能有較高的免疫治療副

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目前標靶藥物對肝細胞癌竟然有免疫調節作用

文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師 具有抗腫瘤血管生成特性的多靶點標靶藥物是目前用於晚期肝細胞癌患者的標準療法。 最近,幾種抗血管生成藥物(sorafenib, lenvatinib,cabozantinib和ramucirumab)在隨機對照試驗中顯示出對晚期肝細胞癌的抗腫瘤活性。然而,隨著免疫檢查點抑制劑治療,尤其是抗程序性細胞死亡-1(抗PD1)藥物的出現,肝癌藥物開發的前景可能會發生巨大變化。 此外,抗PD-1和抗血管新生標靶藥物聯合治療的早期臨床試驗顯示,在晚期肝癌患者是非常有希望的抗腫瘤活性。因此,目前的關鍵研究問題是這種組合策略是否是下一代標準療法以及哪種抗血管生成藥物將是該組合的最佳夥伴呢?

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Pembrolizumab治療高TMB癌症 異癌同治又一篇章

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 根據默克公司宣稱,美國FDA于2020年4月核准了對于免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab新的補充生物藥品之許可申請(supplemental biologics license application,sNDA)的優先審查。 目前已經加速核准pembrolizumab單一藥物治療高TMB(Tumor mutational burden-high,TMB-H,高腫瘤突變負荷量)癌症的優先審查,該藥物可以用于治療無法手術切除或轉移性的成年和小兒之實體癌症患者,這些實體癌症具有高腫瘤突變負荷量(TMB≥10突變/兆碱基),用于先前治療後病情仍然惡化且沒有令人滿意的替代治療方案的患者。關于TMB-H之測定方式是需要透過美國FDA核准的基因檢試確定的。 該申請部分基于第二期臨床試驗KEYNOTE-158的研究結果,該試驗評估了pembrolizumab在實體癌症患者中的作用。該試驗還支持了2017年美國FDA核准pembrolizumab作爲第一種基于生物標志物的癌症治療方法,無論其癌症類型爲何,只要癌症屬￿微衛星高度不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的實體癌症患者均可適用。 來自KEYNOTE-158試驗中,關于TMB-H的患者人群的研究數據已在2019年歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上發表了結果果。該研究中,TMB-H之測定方式是透過使用FoundationOne CDx的基因分析,評估了腫瘤組織的突變負荷量(TMB)。而TMB-H的狀態定義爲每1兆碱基中至少有10個突變,符合TMB-H所有的實體癌症患者,接受每3周200 mg靜脉注射的免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab。 該試驗中可評估腫瘤組織TMB狀態的患者中,其中有99名(比例爲13.2%)患者屬￿高TMB癌症。然後,對這些患者進行中位追踪期間11.7個月(範圍0.5-33.0),幷將其結果與652例的不屬￿高TMB患者也進行中位追踪期間13.1個月(範圍0.4-34.3),進行比較。 在高TMB癌症組,PD-L1表達陽性的患者占65.7%,微衛星不穩定性高(MSI-H)腫瘤的患者占有14.1%。此外,除了1名患者外,所有患者均已在復發或轉移性情况時已經接受過治療,而有12名患者已經先前接受了至少4種的治療方案。 在屬於高TMB組中,最常見

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如何分期和風險評估致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌:ESMO臨床的建議

ESMO對於分期和風險評估的臨床實務建議 必須有記錄完整的病史,包括準確的吸煙史和合併症、體重減輕、體能狀態和理學檢查。 需要進行標準的抽血檢驗,包括常規血液學、腎和肝功能以及骨生化測試。 其他測試,例如:血脂肪和肌酸激酶水平,此乃取決於將要使用的靶向治療的毒性。 如果標靶治療可能導致心臟的不良反應,包括節律改變(例如長 QT),則需要進行心電圖檢查。 診斷時應進行胸部和上腹部(包括肝臟和腎上腺)進行顯影劑增的電腦斷層掃描 。 所有轉移性疾病患者的診斷,都應考慮中樞神經系統 (CNS) 影像學,並且對於有神經系統症狀或體徵的患者更是必需的。 如果可行,應考慮對所有患者進行中樞神經系統成像和腦部磁振造影。 如果臨床上懷疑骨轉移,則需要骨掃瞄檢查。 骨掃瞄檢查與電腦斷層掃描結合,可用於檢測骨轉移。正子攝影是檢測骨轉移最敏感的方法。 對於有疑似寡轉移性疾病的患者,推薦使用正子攝影和腦部磁振造影。 在影像學研究中存在孤立轉移部位時,應努力獲得4期疾病的細胞學或組織學確認 。 對於寡轉移性疾病,如果縱隔疾病可能會影響治療計劃,則應進行病理學證實。 分期根據美國癌症聯合委員會 (AJCC)/國際癌症控制聯盟 (UICC) TNM(腫瘤-淋巴結-轉移)第 8 版分期手冊進行分期。 建議在治療 8-12 週後進行治療反應的評估,使用與最初證明腫瘤病變相同的放射學檢查。 不推薦常規進行正子攝影的追蹤,因為儘管敏感性高,但特異性相對較低。 測量和反應評估應遵循實體瘤反應評估標準 (RECIST) 。  

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如何診斷致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌:ESMO臨床實務的建議

病理學和分子生物學 生物標誌物的檢測,識別出具有可治療目標的致癌驅動因子的非小細胞肺癌亞型,是至關重要的。而這些驅動因子主要存在於肺腺癌當中。 確實是有必要證明特定的分子基因的改變,方可採用適當的靶向治療來定制治療。 非小細胞肺癌中臨床相關的 EGFR 基因突變,包括了:外顯子 18-21 中的取代、缺失和插入,這些突變激活酪氨酸激酶的活性,並可且賦予其對可用 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 或其他藥物的敏感性或抗藥性。 最常見的的 EGFR 基因突變是外顯子 21 出現L858R 替換和,以及外顯子 19 缺失性突變,如此賦予第一代至第三代EGFR標靶藥物的敏感性。建議即使在臨床資源或材料有限時,至少應對是否有這些常見的ERGFR基因突變進行評估。 下一個最常見的EGFR 基因突變是外顯子 20 的插入,主要因為當前EGFR標靶藥物的抗藥性所導致,但對某些新興藥物敏感。其他的常見的EGFR 基因突變,包括外顯子 18 中的突變,具有不同的敏感性。

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如何治療致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌:ESMO臨床實務建議的整理

關於EGFR突變的非小細胞肺癌 所有具有敏感性EGFR 突變的患者,第一線都應接受EGFR標靶治療,而且不論臨床參數包括: 體能狀態、性別、煙草暴露、組織學。 osimertinib是常見EGFR 突變(外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R)患者的首選第一線治療上的優質選擇,尤其是腦部轉移患者。 Erlotinib, gefitinib, afatinib與 dacomitinib是其他EGFR 突變的患者的第一線單藥治療選擇 另一個一線選擇是gefitinib聯合化療(卡鉑-pemtrexed)。 EGFR標靶治療聯合抗血管新生治療是另外EGFR 突變的患者第一線治療選擇。 考慮到毒性、增加額外治療的成本增加和患者的不便, EGFR標靶治療單藥 仍然是標準的EGFR 突變患者的第一線標準治療。 afatinib或osimertinib是具有不常見、非外顯子 20 的插入、致敏性 EGFR 突變患者的推薦治療選擇。 具有中度的放射學進展、但卻是持續有臨床獲益的患者可以繼續使用 EGFR 標靶藥物。 在對一線第一代或第二代 EGFR標靶治療產生抗藥性後,應該透過血漿 cfDNA 和/或腫瘤再切片的組織檢測,看看患者是否存在有 EGFR 外顯子 20 的T790M 突變。 具有抗藥基因T790M 陽性的肺癌患者,應接受osimertinib 作為二線治療。 應對osimertinib產生抗藥性的患者提供透過 NGS 進行的基因組分析。 含鉑類雙藥物化療是osimertinib治療後病情又惡化的患者的治療選項。 也可鼓勵參加臨床試驗,特別是如果有確定了可靶向的抗藥機制。 對於 EGFR標靶治療 失敗、體能狀況加、且無免疫檢查點抑制劑治療禁忌證的患者,太平洋紫杉醇-卡鉑-atezolizumab-bevacizumab 四藥物聯合治療可被視為一種治療選擇。 只有在 EGFR標靶治療和化療治療出現抗藥後,單藥免疫檢查點抑制劑的治療才可被視為一種治療選擇。 ALK基因重排的非小細胞肺癌 一線患者應接受alectinib, brigatinib,或lorlatinib治療。 對於crizotinib治療出現抗藥或不耐受的患者,推薦使用alectinib。 Brigatinib 和 ceritinib 代表crizotinib治療出現抗藥性後的額外治療選擇。 在第二代 A

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復發或轉移性子宮內膜癌的治療建議

文: 癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 復發或轉移性子宮內膜癌的中位存活期是比較短,平均為12至15個月。 對於大多數復發或轉移性子宮內膜癌患者來說,都屬於不可切除的復發性/轉移性疾病,目前建議的第一線治療是化療(卡鉑和太平洋紫杉醇)。對於荷爾蒙治療敏感性之復發或轉移性子宮內膜癌,會考慮荷爾蒙治療治療,通常以黃體素為基礎的治療。 2019最新建議的治療方向如下: 荷爾蒙治療 低惡性度、ER陽性患者最有可能從荷爾蒙治療中獲益。雖然一些較老的隨機研究表明術後輔助荷爾蒙治療治療中使用黃體素沒有顯著獲益,但在治療轉移性疾病的第一線治療中荷爾蒙治療是有效的。常用治療方案包括單用黃體素和交替使用tamoxifen和黃體素。在沒有化療且未經生物標記物選擇的患者中,tamoxifen和黃體素交替使用可達27%到33%腫瘤控制率。GOG 119,Megestrol Acetate與tamoxifen交替使用的2期臨床試驗發現,ERα表達與否是荷爾蒙治療反應的最強決定因素,而PRα和β與治療應答無關。 化療

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