Toripalimab(特瑞普利單抗)屬於免疫檢查點抑制劑。而Lenvatinib 是一種多重激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體 VEGFR1-3、纖維母細胞生長因子受體 FGFR1-4、RET、KIT 和血小板衍生生長因子受體 PDGFR- alpha 之激酶活性，該藥可以抑制腫瘤生長及血管新生。目前lenvatinib 的適應症為分化型甲狀腺癌與腎細胞癌，日前台灣食品藥物管理署已核准此藥用於無法手術切除且不適合局部治療之晚期肝細胞癌病人。 Lenvatinib搭配搭配免疫檢查點抑制劑，用於晚期肝內膽管癌的第一線治療研究報告如下:
Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）屬於PD-L1免疫檢查點抑制劑。 T淋巴細胞上有許多免疫檢查點，有些是促進它們活化，就像是踩油門一樣，有些反而是抑制它們，就像是踩煞車，而PD-1就是屬於抑制性的免疫檢查點。 當T細胞靠近癌細胞要清除他們時，癌細胞經常會出現PD-L1配體，當PD-L1配體和T淋巴細胞上的 PD-1受體相結合後，會導致T細胞失能而無法發揮功能。而PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物則可以抑制PD-1和PD-L1結合，也就是拿掉T淋巴細胞上的煞車，重新喚醒T細胞，讓其發揮抗癌作用。 Durvalumab目前台灣FDA核准的適應症有非小細胞肺癌、小細胞肺癌、泌尿道上皮癌。美國FDA於2022年9月2 日正式核准Durvalumab可以用於治療局部晚期或轉移性的膽道癌（包括肝內膽管癌、膽囊癌、肝外膽管癌）成人患者。 該核准的適應症的立論基礎主要來自臨床試驗TOPAZ-1 (NCT03875235) 的療效資料。TOPAZ-1 研究是一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗，共收錄了685例既往未接受過系統治療、且已經有組織學確診的、局部晚期不可切除的或轉移性膽管癌患者。 臨床試驗TOPAZ-1收錄患者的人口學統計資料如下： 56% 是亞洲人、37% 是白人、2% 的黑人和 4% 的其他種族；7% 西班牙裔或拉丁裔； 其中50%為男性和 50% 女性； 中位年齡為 64 歲（範圍 20-85 歲），47% 為 65 歲或以上。 56% 為肝內膽管癌，25% 患有膽囊癌，19% 是肝外膽管癌。 收錄患者以1：1隨機接受以下治療： 實驗組-Durvalumab 1500 mg Day 1/化療: Gemcitabine 1000 mg/m2 + 順鉑 25 mg/m2 day 1，8，每21天為一個療程，最多使用8個療程。然後接續Durvalumab 1500 mg 每4周給藥1次。 對照組-安慰劑 Day 1/化療: Gemcitabine 1000 mg/m2 + 順鉑 25 mg/m2 day 1，8，每21天為一個療程。然後接續安慰劑 每4周給藥1次。 PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物Durvalumab或是安慰劑可持續使用，直至疾病惡化或出現不能耐受的毒性。如果患者臨床穩定並且有獲益，則經過研究者確定後，允許疾病惡化後繼續用藥。 主要
美國FDA 2022年9月正式核准Durvalumab可以用於治療局部晚期或轉移性的膽道癌 閱讀全文 »
2006 年標靶治療時代的來臨，讓腎細胞癌的治療露出曙光，隨著sunitinib 和sorafenib相繼的推出，從根本上改變了晚期腎細胞癌的治療。隨後許多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 訊號通路的標靶藥物陸續上市，更豐富了腎細胞癌的治療。而2016年崛起的免疫治療，更讓腎細胞癌的治療出現了更大層次的提昇。 然而，乳突狀腎細胞癌 (papillary RCC， pRCC) 是一種異質性高、且目前了解不完全的腎癌組織學亞型。這種亞型大約佔所有腎臟惡性腫瘤的 15%，乳突狀腎細胞癌為腎細胞癌第二常見的組織學類型。 到目前為止，我們對腎細胞癌遺傳學和分子生物學的理解方面，主要集中在透明細胞癌(clear cell)。 乳突狀腎細胞癌是一種異質性疾病，目前尚無公認的 “黃金標準”之全身性治療。而目前美國FDA 沒有核准正式可用於乳突狀腎細胞癌患者的特異性療法。 然而，在這個精準腫瘤學時代，理想的治療方法應該是要本於患者腫瘤中所發現到特定的異常基因和分子而制定醫療計畫。 在2016年於《新英格蘭醫學雜誌》發表的一篇文章中，作者藉由癌症基因組圖譜 (TCGA) 研究網絡去了解乳突狀腎細胞癌的分子性質。 研究人員研究乳突狀腎細胞癌中所存在的異常通路，以及針對第1 型和 2 型之乳突狀腎細胞癌給予細化的分類，且也取得了重大的進展。 正如幾項針對乳突狀腎細胞癌的臨床試驗結果所披露的，”一刀切”(one-size-fits-all)的治療策略，不太可能為乳突狀腎細胞癌患者帶來優質的結果。對於乳突狀腎細胞癌的相關分子通路進行識別，以及對乳突狀腎細胞癌之亞型的準確分類，使用治療生物標誌物來進行患者的分層，對於優化臨床治療是必要的。 透過整合式基因檢測分析研究，已經確定了幾個與乳突狀腎細胞癌相關的突變基因，包括：MET、NF2、SETD2 和 Nrf2 的訊號通路基因。 然而，這些突變僅在約 10-15% 的乳突狀腎細胞癌中被發現 。 近8成的第 1 型乳突狀腎細胞癌會有7 號染色體增加，或是MET 基因狀態的改變（包括了突變、基因融合或 MET 剪接變體）。 就臨床病理特徵而言，第 1 型與第2型乳突狀腎細胞癌的疾病是不同的，第 1 型乳突狀腎細胞癌預後相對比第2型要好。 兩型乳突狀腎細胞癌的遺傳基因變異也不同 。特別是，無論散發性或遺傳性的第 1 型乳突狀腎細胞癌，經常具備有
透過1份整合式基因檢測分析 提高對乳突狀腎細胞癌的理解 閱讀全文 »
由於透明細胞腎細胞癌的高患病率，標靶藥物的臨床試驗主要集中在透明細胞腎細胞癌患者。過去十年來，腎細胞癌 (RCC) 的治療有了顯著的改變。 2006 年標靶治療時代的來臨，讓腎細胞癌的治療露出曙光，隨著sunitinib 和sorafenib相繼的推出，從根本上改變了晚期腎細胞癌的治療。隨後許多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 訊號通路的標靶藥物陸續上市，更豐富了腎細胞癌的治療。而2016年崛起的免疫治療，更讓腎細胞癌的治療出現了更大層次的提昇。 來自系統性的薈萃分析和2期研究數據顯示: 標靶藥物在非透明細胞腎細胞癌患者中具有一定的活性。然而，與透明細胞腎細胞癌的反應相比，這些藥物對非透明細胞腎細胞癌的治療反應率明顯較低。因此，NCCN專家組認為，參加臨床試驗是非透明細胞腎細胞癌的首選策略。以下就NCCN建議非透明細胞腎細胞癌使用的藥物:
肺鱗癌大約占非小細胞肺癌的25%-30%，近年來免疫治療在肺鱗癌中獲得了不錯的成績，多種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑成功取得肺鱗癌可以用於前線治療適應症。 例如:在2021年歐洲肺癌大會（ELCC）大會上公布了CameL-sq臨床試驗的研究結果，數據顯示卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，研發代號SHR-1210，商品名艾瑞卡）是一種抗PD-1免疫檢查點抑制劑，該藥物合併化療在肺鱗癌的第一線治療中獲得了不錯的成績，相較於只有單純化療，疾病的控制時間可以延長3.5個月，可以再降低66%的疾病進展或死亡風險，於2022年歐洲肺癌大會中CameL-sq臨床試驗的進一步更新了研究數據，數據顯示免疫檢查點抑制劑Camrelizumab合併化療組的中位存活時間爲27.4月，即使允許第一線治療中只有單純化療組患者在治療後可以使用免疫檢查點抑制劑，第一線治療就開始免疫治療組患者死亡的風險仍下降了43%，創造了目前PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的同類研究中的存活時間最長的歷史紀錄（此處為非頭對頭的比較，數據僅供參考）。此外，Camrelizumab合併化療之嚴重的副作用發生率爲77.2%，與此前多種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑於肺鱗癌中第一線治療合併化療臨床臨床試驗的研究數據相差不大。
三陰性乳癌占所有乳癌的15%~20%，侵襲性强，很容易早期復發和轉移。 轉移性三陰性乳癌的全身治療主要是化療，但通常持續緩解的時間不長，中位總體生存時間為12~18個月，迫切需要改進目前的治療模式。 其他腫瘤的研究已經證實，免疫治療可以延長部分患者的存活時間，其中最成功的免疫治療藥物就是免疫檢查點抑制劑。 而免疫檢查點抑制劑和其他新型免疫治療藥物在三陰性乳癌中的研究概況是如何，此外免疫治療在三陰性乳癌的展望又是如何。 因為三陰性乳癌的關鍵特點，讓三陰性乳癌較其他乳癌亞型更可能對免疫治療産生治療反應。首先，三陰性乳癌有更多的腫瘤浸潤淋巴細胞，在其他腫瘤的研究已經證實更多腫瘤浸潤淋巴細胞，會讓免疫檢查點抑制劑有更好的反應，而且高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞與早期三陰性乳癌的預後更好；且三陰性乳癌的腫瘤細胞和免疫細胞都表達出更高水平的PD-L1，爲PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑提供更好的作用點，而且其他腫瘤的研究已經證實腫瘤中腫瘤細胞和免疫細胞PD-L1表達也與PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療反應有關；最後，三陰性乳癌一般具有更多的非同義突變，因而可以産生更多的腫瘤特異性新抗原，進而可以因此激活更多的新抗原特異性的T細胞，PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑更可增强這一過程的反應。 儘管PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療三陰性乳癌的有效反應率，顯著比其他乳癌亞型要高出許多，但療效仍不適很理想，未經特別挑選患者的患者之PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的治療反應率只有5%；初次治療且PD-L1陽性的三陰性乳癌患者的PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的治療反應率約爲23%。 早期Ib期KEYNOTE-012研究中顯示PD-1抑制劑pembrolizumab用於既往已經接受過治療且PD-L1為陽性的三陰性乳癌患者的治療反應率有18.5%，但隨後的II期KEYNOTE-086研究（NCT02447003）中，170位既往接受過治療、但PD-L1未經特別挑選患者的的治療反應率有爲5.3%。而第三期臨床試驗KEYNOTE-119的研究結果顯示既往接受過治療的晚期三陰性乳癌患者給予pembrolizumab單藥或pembrolizumab加上化療，治療效果都與單獨化療無差異，但腫瘤細胞的PD-L1表達水平高的患者，卻是受益於pembrolizumab單藥或
1.本類藥品得於藥品許可證登載之適應症及藥品仿單內，單獨使用於下列患者： (1)黑色素瘤：腫瘤無法切除或轉移之第三期或第四期黑色素瘤病人，先前曾接受過至少一次全身性治療失敗者。 (2)非小細胞肺癌： I.不適合接受化學治療之轉移性非小細胞肺癌成人患者，非鱗狀癌者需為EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因原生型、鱗狀癌者需為EGFR/ALK腫瘤基因原生型，且皆需符合下列條件之一： i.CTCAE(the common terminology criteria for adverse events) v4.0 grade≧2 audiometric hearing loss ii.CTCAE v4.0 grade≧2 peripheral neuropathy iii.CIRS(the cumulative illness rating scale) score >6 II.先前已使用過platinum類化學治療失敗後，又有疾病惡化，且EGFR/ALK腫瘤基因為原生型之晚期鱗狀非小細胞肺癌成人患者。 III.先前已使用過platinum類及docetaxel/paclitaxel類二線(含)以上化學治療均失敗，又有疾病惡化，且EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因為原生型之晚期非小細胞肺腺癌成人患者。 (3)典型何杰金氏淋巴瘤：先前已接受自體造血幹細胞移植(HSCT)與移植後brentuximab vedotin (BV)治療，但又復發或惡化的典型何杰金氏淋巴瘤成人患者。 (4)泌尿道上皮癌： I.不適合接受化學治療之轉移性泌尿道上皮癌成人患者，且需符合下列條件之一： i.CTCAE(the common terminology criteria for adverse events) v4.0 grade≧2 audiometric hearing loss ii.CTCAE v4.0 grade≧2 peripheral neuropathy iii.CIRS(the cumulative illness rating scale) score >6 *陳駿逸註 CIRS詳細內容及計算 請連結: https://www.mdcalc.com/calc/10088/cumulative-illness-rating-scale-geriatric-cirs-
免疫檢查點PD-1、PD-L1抑制劑(如atezolizumab；nivolumab；pembrolizumab；avelumab製劑)健保給付規定自2022年6月1日生效 閱讀全文 »
體內如果有良好的抗腫瘤免疫反應，就可以辨識、回復免疫訊號，並且驅動免疫作用去殺滅癌細胞。然而，在癌症發展過程中，各種細胞和分子機制的發展（尤其是在腫瘤部位），讓癌細胞好來適應免疫環境的變化，最後讓癌細胞克服或逃脫免疫的攻擊，讓癌細胞得以繼續生長。這些機制統稱為適應性免疫抵抗(adaptive immune resistance，AIR)，這是癌細胞經過長期適應免疫環境的結果。 人類癌症有4種不同的腫瘤免疫微環境(tumour immune microenvironment，TIME)類型，主要基於PD-L1的表達和TILs(腫瘤浸潤淋巴細胞, 主要是CD8+T細胞)的存在分為： 第I型TIME：PDL1−/TIL−，即PD-L1陰性，無TILs的腫瘤； 第II型TIME：PDL1+/TIL+，即PD-L1陽性，有TILs存在的腫瘤； 第III型TIME：PDL1−/TIL+，即PD-L1陰性，有TILs存在的腫瘤； 第IV型TIME：PDL1+/TIL−，即PD-L1陽性，無TILs的腫瘤。 這4種不同的腫瘤免疫微環境(TIME的)的類型，可能與潛在的適應性免疫抵抗(AIR)機制有關聯。 腫瘤免疫微環境屬於第II型的癌症（PDL1+/TIL+），被公認為PD-1/PD-L1免疫療法的Mr. Right，而在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，與PD-L1陰性相比，PD-L1陽性的這些癌症，會對於PD-1/PD-L1免疫療法有較高的治療反應率。不幸的是，TILs的存在，尤其是CD8陽性的T細胞的存在，尚未被作為預測免疫治療的生物標誌物來選擇患者。 關於PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥機制 因此，PD-L1陽性的癌症，包括在腫瘤免疫微環境屬於第II型和IV型，由於腫瘤免疫微環境屬於第IV型的癌症並無T細胞的浸潤，預測並不會對抗PD-1/PD-L1免疫療法會有回應，因此， PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥不能僅僅只根據PD-L1是否為陽性來確定。 雖然腫瘤浸潤淋巴細胞的存在似乎對PD-1/PD-L1免疫療法有其必要性，但目前仍不清楚是哪些關鍵的細胞成分以及腫瘤浸潤淋巴細胞的分子組成，可以決定免疫治療的原發性抗藥性。
許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌 在治療之前，需要搞清楚 是否存在有KRAS或是 NRAS、 或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形， 因為 這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。 但是還有一個重要的基因突變，約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右， 也是一個相當重要的突變基因， 那就是BRAF 。 具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 其臨床表現為出現不典型的轉移， 包括腹膜轉移、 腹膜后的淋巴結轉移、縱隔腔淋巴結轉移、 鎖骨上淋巴結轉移 以及晚期或是轉移性大腸直腸癌少見的骨頭與腦部的轉移。 根據基因的 功能 以及RAF 二具體作用，BRAF 的基因突變可以分為 第一、 第二 與第三類， 其中以第一類的，BRAF V600 基因位點突變是BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中最常見的基因突變， 大概佔BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中的 2/3。 目前對於 BRAF V600 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的治療模式， 包括第一線使用化學治療合併抗血管新生的標靶治療，以及疾病進展之後使用 BRAF與EGFR的雙標靶藥物，目前正在發展的是使用 免疫治療藥物搭配 BRAF與EGFR的雙標靶藥物， 初步得到令人驚豔的成績。 接下來我們會一一的 為你們介紹 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 的治療。 在過去幾10年來， 化療一直是 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的主要治療方法， 所使用的化療藥物處方為FLOLFOX、FOLFIRI、CAPOX 等等， 如果是對於前述的化療處方沒有反應的時候，則可以改用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 。 一直到了2015年， 有一項重要的第3期臨床試驗， 醫學界稱為TRIBE 的研究結果顯示： 使用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 搭配抗血管新生標靶藥物Bevacizumab (癌思停)，相較三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI而言， 對於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 病患的第一線治療 ，會是更好的治療方法， 可以讓 存活時間延長將近一倍。 也根據這項臨床試驗的結果， 目前國際間大腸直腸癌的治療共識都推薦化療FOLFOXIRI加上抗血管新生標靶藥物Bevacizumab ，目前作為
BRAF突變的大腸直腸癌治療 2022年新進展 閱讀全文 »
對於無法手術切除且只能用藥物治療的晚期肝癌，目前這類病患首波治療是標靶藥物bevacizumab搭配免疫藥物atezolizumab，然而醫學界對這塊領域投注了許多心血去研究，希望有更多、更大的突破。其中臨床試驗COSMIC-312就是眾多研究中的一個，希望再度複製過去的成功密碼，對於無法手術切除且只能用藥物治療的晚期肝癌病患，仍然使用標靶藥物搭配免疫藥物的模式，只是標靶藥物改成cabozantinib，而免疫藥物還是用 atezolizumab。 最近已經在醫學期刊Lancet Oncology公佈了臨床試驗COSMIC-312的中期研究結果，該項臨床研究結果達到了其中一項主要終點，即疾病控制時間確實因此有顯著的改善，然而在另一主要研究終點-總體生存期，雖然標靶藥物搭配免疫藥物(cabozantinib+atezolizumab)的模式組儘管顯示出了改善趨勢，但未達到統計學意義上的改善。 臨床試驗COSMIC-312是一項隨機、對照性的全球多中心的第三期關鍵性臨床試驗，在全球多達200個研究中心收錄了840名無法手術切除且只能用藥物治療的晚期肝癌患者。患者以大約 2:1:1 的比例隨機分配至以下三組之一：cabozantinib+ atezolizumab組、sorafenib組或是cabozantinib單一藥物治療組。兩個研究主要終點：按照RECIST 1.1評估的疾病控制時間以及總體生存期。次要研究終點分別是獨立評審委員會’根據RECIST 1.1評估的cabozantinib單一藥物治療組與sorafenib組的疾病控制時間。其他預先確定的終點包括治療客觀緩解率、緩解持續時間和安全性。 本次公佈了臨床試驗COSMIC-312的中期研究結果資料截止時(2021年3月8日)的分析，包括2018年12月7日至2020年8月27日期間隨機分配的前837例患者，分別接受cabozantinib+ atezolizumab組、sorafenib組或是cabozantinib單一藥物治療組。結果顯示cabozantinib+ atezolizumab治療組中位疾病控制時間為6.8個月，sorafenib組為4.2個月，採用標靶藥物搭配免疫藥物(cabozantinib+atezolizumab)治療模式，可以相較於過去肝癌的一線治療sorafenib，更能降低37%的
用cabozantinib與atezolizumab肝癌 於第1線治療的最新研究 閱讀全文 »