免疫藥物治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療BRAF V600E突變大腸直腸癌

台灣健康新聞, BRAF, MSI, 個體化治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 化療藥物, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 基因檢測, 大腸直腸癌, 標靶治療, 標靶藥物, 熱門話題 / 陳駿逸醫師

一項發表於2023年Nat. Medicine期刊(Nature Medicine volume 29, pages458–466 (2023))之第二期的臨床試驗評估BRAF V600E突變的大腸直腸癌且接受過至少一種治療的患者，探討並評估給予BRAF抑制劑、MEK抑制劑搭配免疫治療(dabrafenib/ trametinib /sparatlizumab -PDR001)的療效。該臨床試驗共入組37名患者。確認為治療後的腫瘤緩解率為24.3%，疾病控制率為70.3%；其中32名為微衛星狀態穩定患者的治療腫瘤緩解率為28.1%，疾病控制率為71.9%。而未接受過BRAF標靶藥物和免疫治療的微衛星狀態穩定患者中，抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療後的腫瘤緩解率為25%，疾病控制率為75%。與過去已經接受過BRAF標靶治療的患者相比，是具有優勢的。在既往沒有 BRAF標靶治療過的患者，給予PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的三藥物組合的治療有效率近乎25%，相較於BRAF/MEK抑制劑的組合的歷史數據之7%讓，狠狠地增加了超過三倍。這治療有效率也優於 encorafenib(破癌癒)與cetuximab組合的 20%，而encorafenib與cetuximab的治療組合是當前FDA核准的 BRAFV600E 大腸癌的標準治療。 PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的治療組合還觀察到疾病控制時間增加的證據，中位 PFS 為 5 個月（而使用 BRAF/MEK雙藥物組合僅 3.5 個月），有57% 的患者繼續治療時間超過6 個月，18% 的患者繼續治療時間超過 1 年。通過對治療前後的樣本進行分析，發現與疾病控制時間(PFS)＜6個月相比，其PFS＞6個月患者的CD45免疫細胞、T細胞和CD8 T細胞增加，腫瘤上皮細胞顯著減少。

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術後輔助Pembrolizumab免疫治療減少非小細胞肺癌患者復發率

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文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師美國FDA 核准免疫治療藥物 pembrolizumab（商品名KEYTRUDA）可以作為第IB 期（T2a ≥ 4 釐米）、II 或 IIIA 期的非小細胞肺癌患者，手術切除和含鉑類化療後的輔助治療。該項適應症的核准主要是根據關鍵的第3 期 KEYNOTE-091 臨床試驗（也稱為 EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15 – PEARLS）的數據。該臨床試驗主要療效的結果指標是研究者評估的無疾病生存期（醫學上簡稱DFS）。在手術切除後接受含鉑類輔助化療的患者中，與接續安慰劑相比，無論 PD-L1 表達的水平狀態，免疫治療藥物 pembrolizumab可以將疾病復發或死亡的風險降低了 27%。無論 PD-L1 表達的水平狀態如何，在手術切除後接受含鉑類類輔助化療的患者中，接續使用KEYTRUDA 組的中位 DFS 接近五年（58.7 個月），而安慰劑組是接近三年（34.9 個月），與安慰劑相比，有將近兩年DFS （23.8 個月）的改善。而其中之未接受術後輔助化療的 167 名患者 (占比14%) 的亞組，也進行探索性分析，此類患者接續使用免疫治療藥物 pembrolizumab並無法將疾病復發或死亡的風險降低。 “雖然轉移性肺癌患者目前醫療上取得了許多的進展，但手術治療仍然是第 IB、II 和 IIIA 期非小細胞肺癌患者的主要治療方法。但過往經驗顯示，許多接受手術的患者疾病仍然可能會復發。

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BRAF V600E基因突變的轉移性腸癌雙標靶加化療有潛力突破困境

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Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼/破癌癒)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。 2020年4月9日，美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab（商品名Erbitux）的合併治療用藥方案，用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之大腸直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果，收錄665例BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者進行分組試驗，在 BEACON CRC臨床試驗中，encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月，治療的客觀緩解率為 19.5%。在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者的研究中（ANCHOR CRC臨床試驗），encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月)，治療的客觀緩解率為 48%.。 2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果，將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中，於 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計安全先導的探索研究，目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性，然後再進行第3 期的研究。安全導入試驗中收錄了 57 名患者，所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性大腸直腸癌，既往都接受過全身治療，疾病皆為可評估的，體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療，也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者

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關於早期肺癌免疫治療在2022年有哪些新的進展?

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文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師手術前使用免疫療法提升肺癌患者存活率免疫療法，就是讓非小細胞肺癌病患在手術前數周，接受免疫檢查點抑制劑療法藥物，它是一種能活化免疫系統，提升免疫系統攻擊腫瘤的藥物。過去研究報告指出，切除腫瘤手術前使用免疫檢查點抑制劑療法，可以更有效地活化免疫功能，使肺癌病人的免疫系統，除了消滅目標腫瘤的癌細胞外，還可能因為消滅了一些游離於血中的癌細胞，減少了日後血液中引起癌症復發和轉移的因子。 CheckMate 816是一項隨機開放性之第三期臨床試驗，此試驗納入358位第一B至三A期之可以手術切除之非小細胞肺癌的病人。手術前以1：1比例隨機分配，分別給予每三週接受一次免疫檢查點抑制劑 nivolumab 360 mg合併含鉑類雙化療，共三個療程；或是單獨給予含鉑類雙化療，共三個療程，然後於6周內進行肺癌手術。手術後病人可以再接受輔助性化療、放療或化放療。 CheckMate 816試驗結果顯示，化療合併nivolumab與單用化療相比，可顯著延長無病惡化、復發或死亡之無事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位數 31.6個月 vs. 20.8個月, HR 0.63)，提升2年的無事件存活率（event free survival, EFS）將近20%。也因此可以顯著改善不同期數肺癌之病理學上完全腫瘤消失(pCR)比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001)，尤其是第一B之非小細胞肺癌的病人，理學上完全腫瘤消失(pCR)比率高達4成，另外不同期數肺癌之原發腫瘤之消退程度都較好。 CheckMate 816試驗結果的次族群分析中，多數次族群皆傾向於併用nivolumab有較佳的無事件存活率及pCR，其中以亞洲人、第三A期患者與非鱗狀上皮癌在無事件存活率上有達到顯著的差異性；而pCR方面則是所有次族群均達顯著的差異，僅非吸菸者未達顯著差異。其他如整體存活時間、整體反應率、第二年無事件存活率等分析結果，都顯示化療合併免疫nivolumab較單獨術前化療好為。

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知癌防癌翻轉人生小學堂第31集首播公告關於早期肺癌免疫治療在2022年有哪些新的進展?

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”知癌抗癌翻轉人生”小學堂第31集陳駿逸醫師YouTube首播公告: 關於早期肺癌免疫治療在2022年有哪些新的進展? 影片連結:https://youtu.be/YnuRiteplpA

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有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時適合免疫治療嗎?

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文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師免疫藥物療法之一–免疫檢查點抑制劑（ICIs）的使用正在迅速地擴展到多種癌症類型的治療中，無論是在轉移性癌症中、還是作為其他療法的輔助劑。由於擔心毒性會因此增加，探討ICI使用的臨床試驗在很大程度上都會排除了已有自身免疫疾病的患者。但是，新的證據表明，某些自體免疫慢性病可能還是可以考慮使用ICI。接下來我們來討論自體免疫慢性病與使用免疫治療相關不良事件之間的關係，以及哪些自體免疫慢性病患者可以使用免疫藥物治療。目前臨床尚無有用的生物標記物能夠預測出將出現嚴重免疫治療相關不良事件( irAE)的患者。這種缺乏不可預測性的情形因而增加了對已知患有或假定的有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時，考慮使用免疫治療的不確定性。而對自體免疫慢性病之病理生理學的理解，表明免疫檢查點PD-1 / PD-L1和CTLA-4途徑在這些疾病中可能很重要。臨床前小鼠模型已經顯示PD-1途徑在發炎症結腸病，、如全身性紅斑狼瘡（SLE））的發病機理中起著一定作用。 CTLA-4 / CD86的多態性與自體免疫性肝炎、格雷夫斯病、同種異體幹細胞移植後發生急性排斥反應的風險增加以及包括白血病在內的多種不同癌症的發生率增加會有關聯性。同樣的，PD-1基因的某些多態性與急性移植排斥和RA的風險增加有關係。 PD-1 / PD-L1表達和干擾素-γ通路相關基因的DNA甲基化，也與免疫藥物治療反應和對SLE的易感性有關。還已經注意到，CTLA-4在某些正常組織（例如腦下垂體）上的表達，會使癌症免疫藥物直接與該受體結合，從而引起補體介導的免疫反應也可能會因此導致器官特異性的免疫治療之毒性。種種背景下，讓醫界有理由會擔心免疫檢查點抑制劑是否會加重潛在的自體免疫性疾病患者產生副作用的可能性。但與CTLA-4免疫檢查點抑制劑ipilimumab之系列相比，PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究[發現免疫檢查點抑制劑的毒性和永久停藥率，與無自體免疫性疾病患者使用這些藥物的發生率是一樣的。但是，大多數自體免疫性疾病出現副作用的病例都是使用PD-1免疫檢查點抑制劑的患者，而其自體免疫性疾病的類型是RA，牛皮癬和甲狀腺炎，而其他自身免疫性疾病（例如SLE，重症肌無力和血管炎）的患者人數則是明顯減少。儘管類風濕關節炎和牛皮癬患者可能有較高的免疫治療副

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目前標靶藥物對肝細胞癌竟然有免疫調節作用

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師具有抗腫瘤血管生成特性的多靶點標靶藥物是目前用於晚期肝細胞癌患者的標準療法。最近，幾種抗血管生成藥物（sorafenib, lenvatinib，cabozantinib和ramucirumab）在隨機對照試驗中顯示出對晚期肝細胞癌的抗腫瘤活性。然而，隨著免疫檢查點抑制劑治療，尤其是抗程序性細胞死亡-1（抗PD1）藥物的出現，肝癌藥物開發的前景可能會發生巨大變化。此外，抗PD-1和抗血管新生標靶藥物聯合治療的早期臨床試驗顯示，在晚期肝癌患者是非常有希望的抗腫瘤活性。因此，目前的關鍵研究問題是這種組合策略是否是下一代標準療法以及哪種抗血管生成藥物將是該組合的最佳夥伴呢?

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Pembrolizumab治療高TMB癌症異癌同治又一篇章

免疫藥物治療, TMB, 不定腫瘤類型, 免疫治療相關, 免疫細胞治療, 免疫藥物 / 陳駿逸醫師

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師根據默克公司宣稱，美國FDA于2020年4月核准了對于免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab新的補充生物藥品之許可申請（supplemental biologics license application，sNDA）的優先審查。目前已經加速核准pembrolizumab單一藥物治療高TMB(Tumor mutational burden-high，TMB-H，高腫瘤突變負荷量)癌症的優先審查，該藥物可以用于治療無法手術切除或轉移性的成年和小兒之實體癌症患者，這些實體癌症具有高腫瘤突變負荷量（TMB≥10突變/兆碱基），用于先前治療後病情仍然惡化且沒有令人滿意的替代治療方案的患者。關于TMB-H之測定方式是需要透過美國FDA核准的基因檢試確定的。該申請部分基于第二期臨床試驗KEYNOTE-158的研究結果，該試驗評估了pembrolizumab在實體癌症患者中的作用。該試驗還支持了2017年美國FDA核准pembrolizumab作爲第一種基于生物標志物的癌症治療方法，無論其癌症類型爲何，只要癌症屬微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體癌症患者均可適用。來自KEYNOTE-158試驗中，關于TMB-H的患者人群的研究數據已在2019年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）大會上發表了結果果。該研究中，TMB-H之測定方式是透過使用FoundationOne CDx的基因分析，評估了腫瘤組織的突變負荷量(TMB)。而TMB-H的狀態定義爲每1兆碱基中至少有10個突變，符合TMB-H所有的實體癌症患者，接受每3周200 mg靜脉注射的免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab。該試驗中可評估腫瘤組織TMB狀態的患者中，其中有99名（比例爲13.2％）患者屬高TMB癌症。然後，對這些患者進行中位追踪期間11.7個月（範圍0.5-33.0），幷將其結果與652例的不屬高TMB患者也進行中位追踪期間13.1個月（範圍0.4-34.3），進行比較。在高TMB癌症組，PD-L1表達陽性的患者占65.7％，微衛星不穩定性高（MSI-H）腫瘤的患者占有14.1％。此外，除了1名患者外，所有患者均已在復發或轉移性情况時已經接受過治療，而有12名患者已經先前接受了至少4種的治療方案。在屬於高TMB組中，最常見

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如何分期和風險評估致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床的建議

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ESMO對於分期和風險評估的臨床實務建議必須有記錄完整的病史，包括準確的吸煙史和合併症、體重減輕、體能狀態和理學檢查。需要進行標準的抽血檢驗，包括常規血液學、腎和肝功能以及骨生化測試。其他測試，例如:血脂肪和肌酸激酶水平，此乃取決於將要使用的靶向治療的毒性。如果標靶治療可能導致心臟的不良反應，包括節律改變（例如長 QT），則需要進行心電圖檢查。診斷時應進行胸部和上腹部（包括肝臟和腎上腺）進行顯影劑增的電腦斷層掃描。所有轉移性疾病患者的診斷，都應考慮中樞神經系統 (CNS) 影像學，並且對於有神經系統症狀或體徵的患者更是必需的。如果可行，應考慮對所有患者進行中樞神經系統成像和腦部磁振造影。如果臨床上懷疑骨轉移，則需要骨掃瞄檢查。骨掃瞄檢查與電腦斷層掃描結合，可用於檢測骨轉移。正子攝影是檢測骨轉移最敏感的方法。對於有疑似寡轉移性疾病的患者，推薦使用正子攝影和腦部磁振造影。在影像學研究中存在孤立轉移部位時，應努力獲得4期疾病的細胞學或組織學確認。對於寡轉移性疾病，如果縱隔疾病可能會影響治療計劃，則應進行病理學證實。分期根據美國癌症聯合委員會 (AJCC)/國際癌症控制聯盟 (UICC) TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）第 8 版分期手冊進行分期。建議在治療 8-12 週後進行治療反應的評估，使用與最初證明腫瘤病變相同的放射學檢查。不推薦常規進行正子攝影的追蹤，因為儘管敏感性高，但特異性相對較低。測量和反應評估應遵循實體瘤反應評估標準 (RECIST) 。

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如何診斷致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床實務的建議

病理學和分子生物學生物標誌物的檢測，識別出具有可治療目標的致癌驅動因子的非小細胞肺癌亞型，是至關重要的。而這些驅動因子主要存在於肺腺癌當中。確實是有必要證明特定的分子基因的改變，方可採用適當的靶向治療來定制治療。非小細胞肺癌中臨床相關的 EGFR 基因突變，包括了:外顯子 18-21 中的取代、缺失和插入，這些突變激活酪氨酸激酶的活性，並可且賦予其對可用 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 或其他藥物的敏感性或抗藥性。最常見的的 EGFR 基因突變是外顯子 21 出現L858R 替換和，以及外顯子 19 缺失性突變，如此賦予第一代至第三代EGFR標靶藥物的敏感性。建議即使在臨床資源或材料有限時，至少應對是否有這些常見的ERGFR基因突變進行評估。下一個最常見的EGFR 基因突變是外顯子 20 的插入，主要因為當前EGFR標靶藥物的抗藥性所導致，但對某些新興藥物敏感。其他的常見的EGFR 基因突變，包括外顯子 18 中的突變，具有不同的敏感性。

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