台灣癌症大小事 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之一:調節癌細胞的新陳代謝

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使用標靶藥物CDK4/6抑制劑治療胰臟癌細胞，會導致胰臟癌細胞的新陳代謝作用重新規劃，反而導致細胞中粒腺體的數目和溶酶體數目的增加，且因此活化mTOR訊號傳遞路徑，以及增加氧化磷酸化的速度。所以當抑制CDK4/6的活性可能會導致腫瘤細胞中溶酶體的數目增加，而此溶酶體數目的增加會讓某些CDK4/6抑制劑産生抗藥性，如此之作用可能會降低標靶藥物CDK4/6抑制劑的臨床療效。所以如果將CDK4/6抑制劑與另一種標靶藥物mTOR抑制劑聯和使用，可能會抑制胰臟癌細胞的增生。而細胞周期蛋白D3和CDK6會促進細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的産生，如此之作用會中和活性氧分子（ROS）。所以當用CDK4/6抑制劑治療細胞周期蛋白D3和CDK6高度表達的癌症，例如:白血病，可能因此會導致細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的耗費，進而提高細胞內的ROS水平，而讓此類癌細胞産生凋亡的現象。 CDK4/6與代謝和癌症的另一個關係，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上觀察到細胞周期蛋白D1表達水平會有提高的。使用抗糖尿病藥物metformin可以降低肝臟細胞的周期蛋白D1水平，進而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝細胞癌發病率，所以也讓科學家思考合併使用糖尿病藥物和CDK4/6抑制劑，或許可能可以治療肥胖患者肝癌的可能性。 #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #肝細胞癌 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應

CDK4/6抑制劑可以透過對癌細胞的直接作用，以及對腫瘤免疫微環境的影響來調節身體的抗腫瘤免疫反應。在乳癌研究中，CDK4/6抑制劑的abemaciclib能够活化癌細胞的內源性逆轉錄病毒元件，進而刺激干擾素的生産，並有助於提高腫瘤抗原的呈遞現象。因此，CDK4/6抑制劑通可以獲得免疫反應，幫助身體對抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，會進而阻礙CD4陽性FOXP3陽性調節性T細胞（Treg）的增殖，對身體免疫系統産生影響。一般來說，Tregs通常會表現出抑制抗腫瘤的免疫反應。反而CD8陽性的細胞毒殺性T細胞受到CDK4/6抑制劑的影響比較小，有研究指出，abemaciclib可以降低腫瘤內Treg與 CD8陽性的細胞毒殺性細胞的比率，從而促進CD8陽性的細胞毒殺性去破壞癌細胞。再者，CDK4/6抑制劑經由抑制CDK4/6的活性後，藉由抑制NFAT媒介的訊號通路去活化作用型的T細胞，進而促進作用型的T細胞對浸潤於腫瘤內，並且導致腫瘤細胞PD-L1蛋白的表達上調，營造有利於PD-1/PD-L1免疫藥物發揮抗癌作用的有利環境。另外有學者嘗試在三陰性乳癌使用CDK4/6抑制劑併用標靶藥物PI3K抑制劑，如此能够上調癌細胞中的免疫相關訊號通路，包括活化抗原呈遞相關的蛋白，從而提高腫瘤的免疫抗原性。其實標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應，主要是CDK4/6抑制劑可以將“冷”腫瘤轉變爲“熱”腫瘤。所以目前已經有臨床試驗在研究這個區塊，已經有多款的CDK4/6抑制劑目前在臨床試驗中與免疫檢查點抑制劑聯合使用，探討其治療不同類型的癌症之可能性。 #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #免疫治療 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #abemaciclib #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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晚期食道癌之鱗狀細胞癌患者為何第1線治療就要加上免疫藥物??

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全世界每年因食道癌死亡人數上看50萬。食道癌以食道鱗狀細胞癌最多，約有85%。大多數食道癌在診斷時已經無法手術切除，而目前晚期或轉移性食道癌的治療選擇甚少、預後也很差，所幸近年來PD-1免疫治療合併化療在晚期或轉移性食道癌的臨床療效逐日益發光。CheckMate 648研究於2021年的新英格蘭醫學雜誌報告其主要研究結果，爲免疫聯合化學治療方案用於食道鱗狀細胞癌第一線治療的王者地位提供了强有力的支持性科學數據。食道鱗狀細胞癌的PD-L1蛋白的表達向來豐富，大約50%的晚期食道鱗狀細胞癌中均可檢測到PD-L1的表達，表達水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治療藥物nivolumab已經證實可以顯著延長既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的總體生存期，因此nivolumab在台灣已經核准可以用于既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的治療，無論腫瘤的PD-L1表達狀態如何。而CheckMate 648是一項全球性的第三期臨床試驗，該研究目的是探討免疫檢查點抑制劑聯合化療和雙免疫檢查點抑制劑藥物治療，用於初步治療無法手術切除的晚期、復發或轉移性食道鱗狀細胞癌的有效性和安全性。研究方法是患者按照1:1:1的比例隨機分配至免疫治療藥物nivolumab加上化療，或是雙免疫治療藥物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者給予單獨化療等3組。治療持續到疾病惡化、不可接受的毒性反應、撤回同意或試驗結束。患者可以接受免疫治療藥物最多2年。 CheckMate 648的主要研究終點爲總體生存期和疾病控制時間，次要研究的終點爲治療的客觀緩解率。研究終點首先在PD-L1表達大于等于1%的患者中進行評估，然後在整體人群（所有隨機分配的患者）中進行評估。關鍵的探討項目包括治療有反應的持續時間、根據腫瘤細胞PD-L1表達和PD-L1聯合評分陽性定義的次族群的總體生存率、患者報告的治療結果以及安全性。這項研究主要來自26個國家的182個中心，共有1358例患者入組，其中，321例患者被隨機至免疫治療藥物nivolumab加上化療組、325例接受雙免疫治療藥物、324例患者是單獨只用化療組，大約有7成的患者來自亞洲國家， 49%患者的腫瘤細胞之PD-L1表達水平爲1%或更高。3組分別有59% 、54%、 63%之患者終止治療的主要原因爲疾病惡化。

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BRAF與EGFR標靶藥物及化療在BRAF V600突變轉移性大腸直腸癌的治療角色

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Vemurafenib (維莫非尼、維羅非尼、日沛樂膜衣錠，Zelboraf)是BRAF絲胺酸-蘇胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制劑。由於BRAF基因突變會造成BRAF蛋白質持續性活化，使其在缺乏相關生長因子的情況下仍可引起細胞增生。臨床前資料的生物化學分析顯示vemurafenib可以強力抑制帶有活化密碼子600突變的BRAF激酶。先前該藥之適應症為BRAF V600突變陽性之惡性組織細胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突變陽性且無法以手術切除或轉移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建議劑量為960 mg (4顆240 mg錠劑)，1天2次。第1劑應在早上服用，第2劑應在晚上服用，彼此間隔約12小時。至於該藥物的副作用如下:

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癌症患者進行營養風險評估必需要有的基本觀念

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癌症患者要進行合理的營養治療，首先需要正確地評估每位癌症患者的個體營養狀况，篩選出需要營養支持治療的患者，及時給予治療; 爲了客觀評價營養治療的療效，還需要在治療過程中不斷進行再評估，以便及時調整治療方案。評估癌症患者的營養狀况，需要有兩項基本觀念: 營養不良，包括營養不足和肥胖( 超重) ，營養不足主要以患者體重指數( BMI) ＜ 5 kg /m2 ，且需要結合臨床情况作爲判定; 營養失衡的風險，是指因為疾病、手術和營養因素等對患者的臨床結果( 如感染相關併發症、費用和住院天數等) 發生不利影響的風險，並不適只有發生營養不良的風險。

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從標靶藥物PARP抑制劑看如何藉此發展新穎的抗癌治療?

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目前為止，癌症還是一種很複雜的疾病。癌細胞往往可以重新規劃它們的部分生理功能，讓他們能夠在更惡劣的環境條件下生存，逃避醫師給予的各類治療方法所對其他們的傷害。但屌軌的是，一些使它們在更惡劣的環境條件下生存之衍生的調適性改變，卻反而讓它們變成被攻擊的罩門。在過去幾年，醫界已經開發了一種針對特定癌細胞修復機制干擾的全新抗癌治療方法，也就是“合成致死”的概念，細胞單獨發生的基因突變並不會不影響癌細胞存活，但當多種突變同時存在時後，則會導致細胞的死亡。。根據這個概念，發展出了第一類被FDA核准的合成致死類藥物，醫界簡稱PARP抑制劑，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制劑，主要針對定癌細胞的DNA修復機制進行干擾。英國紐卡斯爾大學教授Ruth Plummer博士指出，發現合成致死可能可以應用于癌症治療是出于偶然。最初開發DNA損傷修復抑制劑的目的，本來是想增强化療和放療的DNA損傷之抗癌治療療效，因為破壞細胞修復DNA的能力在當時被認爲可以增强治療效果。當初PARP抑制劑首創的新藥rucaparib於2003年就投入臨床的治療，當初就是與化療合併使用。然而在2005年，兩項深具開創性的研究發現，抑制PARP可選擇性殺死BRCA1/2基因突變的癌細胞，這也提示了作爲PARP抑制劑單用可以對於特定的病人需要使用PARP抑制劑。目前研究人員也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能夠開發新一代的抗癌藥物，且已經有部分藥物進入臨床開發階段。以干擾DNA損傷修復機制作爲抗癌治療方法的基礎正常細胞具有多種檢測和修復DNA損傷的機制，這些機制被精細地編排以保護基因組的完整性。癌細胞也是如此。對於不同的DNA損傷反應（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修復的途徑，而DDR修復的途徑之間的相互作用，且呈現依賴性的存在，因此當癌細胞中部分的DDR修復的途徑上的組件如果功能出現喪失，將會導致DNA損傷發生，此後癌細胞的生存就必需依賴其他的DDR配套機制。首先，同源重組（homologous recombination，HR）是主要的DNA損傷反應的修復途徑之一，同源重組主要用於DNA雙鏈斷裂的修復。而具有BRCA1/2突變的腫瘤細胞，由於存在了HR的缺陷，因此只要額外阻斷其他配套的由PA

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為何三陰性乳癌要在術前化療加上免疫治療Pembrolizumab 吉舒達呢?

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免疫檢查點抑制劑合併術前化療室目前三陰性乳癌中必需要考慮的選項。一項命名為KEYNOTE-522的第三期臨床試驗，是在研究早期三陰性乳癌患者中比較術前化療加上免疫治療Pembrolizumab（術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療）與現今治療模式-單純術前化療（於術後接受安慰劑的輔助治療）。於2020年發表在新英格蘭醫學期刊的早期結果顯示，術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率。於2022年發表在新英格蘭醫學期刊又發表了備受期待的KEYNOTE-522研究的後續結果，此次又證明術前化療加上免疫治療Pembrolizumab以及於乳房腫瘤手術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療，確實可以顯著延長了患者的無事件的生存期，充分證明了之前公布的術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率，這次的結果充分證實了它也轉化成了無事件的生存期延長的治療獲益，而且實現PD-L1表達限制的重大突破，而這一療效的增加與PD-L1的表達水準無關聯性。 KEYNOTE-522研究的背景即使使用了蒽環類和紫杉類為基礎的全身性化療，三陰性乳癌較其他乳癌分子亞型的總體生存仍然較短，第二至三期三陰性乳癌患者的5年無病生存率大約為7成，總生存率約77%。目前術前化療是第二至三期的三陰性乳癌的標準治療，其短期目標是手術時候的病理學腫瘤完全消失，而此醫學上所稱之的病理完全緩解可以延長無事件生存和總體生存時間。術前治療和術後輔助性治療的長期目的就是要防止疾病復發，但三陰性乳癌現有的以化療為主的術前治療和術後輔助性治療的療效並不是很令人滿意。 KEYNOTE-522的研究方法第二至三期的三陰性乳癌患者，都是未曾接受過治療，依照2:1的比例隨機分配:免疫化療組術前接受4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab，隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)加上Pembrolizumab，或是對照組:4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab，隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)的治療。乳房腫瘤切除手術後，免

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陳駿逸醫師告訴你回首10年有哪些新藥改變了乳癌的治療?

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十年之前我不認識你你不屬於我我們還是一樣陪在一個陌生人左右走過漸漸熟悉的街頭十年之後我們是朋友這是歌王陳奕迅演唱的一首歌曲《十年》的歌詞，相信許多人都可以朗朗上口。我們經常以十作為一個輪迴的數字，因此俗話常說：「十年河東，十年河西。」以十年作為一個輪迴。十也常作為一個階段的總結，所以我們常聽人說：「十年有成」，就是這個意思。新創事業已經成立十年了，為了表示祝賀，我們常常套用一句世俗的讚美語：「十年有成。」醫學上的新進展，讓陳醫師帶領大家來個10年的回顧，來鑑古知今。乳癌這10年來有許多新藥物進入臨床實務，豐富了乳癌的治療，也帶給乳癌治療成績的大步進展，更讓許多乳癌患者受惠於這些新的藥物。 2021年，美國大約有28.4萬個乳癌新發個案和近5萬個導管原位癌（DCIS）的新發病例，同時，也2021年大約有 4.4萬例患者因乳癌而死亡。總括來說，美國FDA在這10年來分別針對乳癌核准了30 項新的治療方案。其中26項是針對晚期乳癌，4項適用于早期乳癌治療。而在這30項方案中，23項獲得了美國FDA常規的核准，7項獲得美國FDA加速核准，首先是針對荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性乳癌部分進行這10年來的回顧，這類分子亞型是最常見的一種乳癌亞型，大約占60%~70%。近幾年，隨著各項荷爾蒙plus 標靶的治療之臨床研究數據陸續的公布，這類患者的治療模式逐步由單一荷爾蒙治療轉向荷爾蒙plus 標靶的治療為第一線治療，也就是CDK4/6抑制劑加上傳統荷爾蒙治療治療已經成爲荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第一線、與第二線治療新的標準，包括palbociclib、ribociclib與abemaciclib。而PIK3CA標靶藥物alpelisib在具備有PIK3CA 基因突變的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第二線及其以後的治療，可以改善了此部分的乳癌患者的疾病控制時間，也成爲第一個被FDA核准用于乳癌治療的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的抑制劑。 2015年，CDK4/6標靶藥物palbociclib藉由開創性臨床試驗PALOMA-1 的研究中，palbociclib合併letrozole相效於letrozole單藥而言，CDK4/6標靶藥物的加入可以顯著改善停經後荷爾蒙受

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陳駿逸醫師談CIK(細胞因子誘導的殺手細胞)細胞療法及其在癌症的應用

目前台灣特管辦法開放的癌症免疫細胞療法讓許多癌友眼花撩亂! 那是因為在人體體內本來就有不同的免疫細胞，這些字體的免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來活化癌友的免疫系統，誘發自身免疫反應進而殺死癌細胞。目前臨床上使用的免疫細胞療法，包括NK細胞(自然殺手細胞，Natural killer cells)、CIK細胞激素誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療。簡述CIK細胞治療這些免疫細胞都有不同功能，能產生特異性免疫應答的淋巴細胞程度不同，療效自然不盡相同，礙於篇幅關係，今天陳駿逸醫師先來介紹什麼是CIK細胞? CIK，就是細胞激素誘導的殺傷細胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一種新型的免疫活性細胞。CIK 細胞增殖能力強，細胞毒殺作用強。CIK細胞對腫瘤細胞的辨別能力很強，可以精確攻擊癌細胞，但不會傷及正常的細胞，並且較能改善免疫系統、提高免疫力，尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，提高機體免疫力，防止癌細胞擴散和復發，因此，CIK 細胞被認為是新一代的免疫治療的方案之一。免疫系統中NK細胞(自然殺手細胞)是人體對抗癌細胞的第一道防線，NK細胞表面分子具備有 CD3-/CD56+的特徵，NK細胞大約佔人體所有淋巴細胞的10%，研究發現，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與淋巴T細胞不同，不需要經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受主要組織相容性複合體（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以藉著分泌穿孔素來造成癌細胞細胞膜的破洞，導致癌細胞發生溶解而出現細胞凋亡。由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種會同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比單純的NK細胞具有更強大的抗癌活性和比較廣效性的毒殺癌細胞的能力，也能釋放大量炎症反應因子，啟動免疫反應直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它抗癌免疫細胞間接

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Darolutamide(商品名Nubeqa/達羅他胺/諾博戈）將成為轉移性荷爾蒙敏感型攝護腺癌的新標準治療

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口服新一代雄性激素受體抑制劑（ARi）-darolutamide，達羅他胺(商品名Nubeqa、諾倍戈、諾博戈）。台灣健保核准該藥物可以用在治療高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌 ( (high risk nmCRPC) ，或稱之為攝護腺癌的成年男性。 2019年7月31日，美國食品藥物管理局 (FDA) 根據第三期的臨床試驗(ARAMIS)結果，核准了藥物darolutamide可以用於治療非轉移性去勢療法抗性的攝護腺癌。 Darolutamide是一種口服雄激素受體拮抗劑，於2019年2月14日《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine) 發表的研究成果，並於2019年4月29日獲得 FDA 的優先審查認定。2019年7月31日，美國食品藥物管理局 (FDA) 根據第三期的臨床試驗(ARAMIS)結果，核准了藥物darolutamide可以用於治療非轉移性去勢療法抗性的攝護腺癌，為患者提供了一種新的治療選擇，帶來了新希望。 ARAMIS臨床試驗將非轉移性去勢療法抗性的攝護腺癌(nmCRPC)之受試者分為darolutamide加上雄激素剝奪療法 (androgen deprivation therapy, ADT)治療組與單獨雄激素剝奪療法的對照組，試驗結果發現，與過往常規使用之單獨雄激素剝奪療法相比，darolutamide加上雄激素剝奪療法確實可以顯著改善了無轉移存活期 (metastasis-free surviva, MSF)，由原先的 18.4 個月，增加至 40.4 個月，大幅降低了 59% 的癌症轉移與死亡風險。雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy, 之後簡稱ADT) 為前列腺癌的主要治療之ㄧ，可藉由⼿術或是藥物治療來降低體內雄性激素（稱爲雄激素）的水平，或阻止它們影響前列腺癌細胞。

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