胃癌

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   晚期胃癌治療面臨高異質性與傳統藥物覆蓋率受限的困境，標靶 CLDN18.2 與 T 細胞銜接抗體（T-cell Engagers /簡稱TCE）的結合，正引領新一代精準免疫治療革命。   在臨床腫瘤科診間，晚期胃癌與胃食道交界處腺癌一直是最棘手的戰役之一。過去我們依賴化療，近年則加入了免疫檢查點抑制劑與標靶藥物。然而，胃癌細胞就像變形蟲一樣，具備高度的「異質性（Heterogeneity）」，這意味著同一個腫瘤組織裡，有些癌細胞帶有標靶，有些卻沒有，導致傳統單株抗體常常遭遇瓶頸。   為了解決這個難題，醫學界將目光投向了 CLDN18.2（Claudin 18.2） 這個精準標靶，並結合了近年最火紅的抗體工程技術之新藥物-T-cell Engagers（TCE / BiTE，T 細胞銜接抗體）。這項技術不僅在臨床前研究中展現強大的殺傷力，更已進入台灣各大醫學中心的早期臨床試驗，為晚期胃癌患者帶來全新希望。 傳統標靶的盲點與 CLDN18.2 的崛起 高，無法造福所有胃癌病患。要了解 TCE 的優勢，我們先來認識 CLDN18.2 這個蛋白質： 在正常的胃黏膜組織中，CLDN18.2 乖乖待在上皮細胞之間的「緊密連接（Tight Junctions）」深處，就像躲在防波堤的內側，血液中的藥物根本碰不到它；但當細胞癌化後，結構瓦解，CLDN18.2 瞬間大量翻暴露在癌細胞表面。這讓它成為辨識癌細胞的絕佳特徵。   目前已獲核准的單株抗體 Zolbetuximab，主要是透過抗體依賴性細胞毒殺作用（ADCC）與補體依賴性細胞毒殺作用（CDC）來攻擊癌細胞。但它的使用條件相當嚴苛，通常要求病患腫瘤切片中 CLDN18.2 的染色強度必須達到 ≥ 2+，且涵蓋比例高達 75% 以上。那些「中/低表達」的病患，過去往往被摒除在標靶治療的大門之外。   雙特異性 TCE 的免疫牽線機制 TCE 透過強行拉近 T 細胞與癌細胞，建立免疫突觸，並靠「旁觀者效應」一舉殲滅周圍陰性癌細胞。如果把傳統單株抗體比喻為「標記貼紙」，等待體內巡邏的免疫細胞自己發現敵人的話，那麼 CLDN18.2/CD3 T-cell Engager (雙特異性TCE) 就像是「月老牽紅線，把特警直接銬在歹徒身上」。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   晚期胃癌治療過去面臨瓶頸與挑戰，傳統單純依賴化療的療效有限。   胃癌與胃食道交界處腺癌在台灣與全球都是相當棘手的惡性腫瘤。許多患者在確診時已屬於無法切除的局部晚期或轉移性疾病。過去這群 HER2 陰性的患者，主要依賴化療或化療聯合 PD-1免疫檢查點抑制劑進行一線處方。雖然 CheckMate 649 試驗帶來了免疫療法的突破，但整體中位無進展生存期（mPFS）仍多落在 7 至 10 個月之間，預後仍有相當大的提升空間。   精準靶向與微環境協同：ILUSTRO Cohort 4 的解決方案 ILUSTRO 試驗（NCT03505320）透過 Cohort 4 的三聯方案（Triplet Therapy），實現了「組合拳」的精準打擊策略。   這項全球多中心 II 期臨床試驗，針對未曾接受過系統性治療的 HER2 陰性、Claudin 18.2（CLDN18.2）陽性（定義為大於或等於50%）之腫瘤細胞呈現中度至強度細胞膜染色）患者，評估了將針對 CLDN18.2 的標靶單株抗體 Zolbetuximab、PD-1免疫檢查點抑制劑 Nivolumab 與 mFOLFOX6 化療骨幹結合的療效。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   晚期或轉移性胃腺癌及胃食道結合部腺癌過去一線治療療效有限。對於 HER2 陽性患者，單靠標靶聯合化療雖有一定效果，但仍存在疾病復發與進展的瓶頸。在臨床腫瘤學中，尋找更能延長生存期、提高腫瘤緩解率（ORR）的組合方案一直是核心課題。   KEYNOTE-811（NCT03615326） 這項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的ˋ三期臨床試驗，成功將免疫治療引入 HER2 陽性晚期胃癌的一線治療，奠定了 Pembrolizumab（Keytruda，吉舒達）聯合 Trastuzumab及化療（CAPOX 或 FP 方案）的標準治療地位。   免疫聯合標靶的「協同解碼」 標靶與免疫的雙重打擊： KEYNOTE-811 試驗證明，在傳統 Trastuzumab 聯合化療的基礎上加入 PD-1免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab，能發揮協同抗腫瘤效應，大幅提升臨床療效。   HER2 基因過度表達會驅動胃癌細胞異常增殖。Trastuzumab 能精準阻斷 HER2 信號傳導並誘發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）；然而，癌細胞同時會利用 PD-1/PD-L1 通路抑制 T 細胞的殺傷活性。當兩者結合時，HER2 標靶治療會改變腫瘤微環境，促進免疫細胞浸潤，從而與 PD-1免疫檢查點抑制劑產生強大的生物學協同效應。   想像這場抗癌作戰就像是高雄港的貨櫃安檢防線。胃癌細胞就像是試圖夾帶違禁品的「走私船」，表面掛著 HER2 這面特別顯眼的旗幟。而Trastuzumab（標靶藥物） 就像是海巡署特勤隊，接到通報後直奔走私船，鎖定 HER2 旗幟並登上船艦，打亂對方的指揮系統。PD-1 免疫檢查點抑制劑（Pembrolizumab） 則像是解開安檢人員的防禦機制。走私船本來會拿出假證件（PD-L1）欺騙海關安檢員（T 細胞），讓海關以為是「自己人」而放行；免疫治療能瞬間揭穿這個偽裝，讓海關重新恢復對癌細胞的辨識與清除能力。最後搭配化療（CAPOX/FP）方案則像地毯式搜索的大掃盪，直接破壞走私船的動力設備。當特勤隊（標靶）、海關（免疫）與掃盪部隊（化療）「跨部會聯合執法」，就能把這群頑強的走私船隊一網打盡！ [