免疫藥物治療

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 身為腫瘤科醫師，我們深知轉移性葡萄膜黑色素瘤（Metastatic Uveal Melanoma）在臨床上面臨的巨大挑戰。不同於皮膚黑色素瘤，葡萄膜黑色素瘤往往對傳統免疫檢查點抑制劑（如 PD-1免疫檢查點抑制劑）表現出令人挫折的低反應率。針對此臨床缺口，PEMDAC 第二期臨床試驗開啟了一扇新的窗口，探討表觀遺傳治療與免疫治療的潛力組合 。   臨床背景：為何葡萄膜黑色素瘤對免疫治療反應不佳？ 關鍵瓶頸：葡萄膜黑色素瘤具有極低的腫瘤突變負荷（TMB），且腫瘤微環境（Tumor Microenvironment）具有明顯的免疫抑制特徵，這限制了抗原處理與呈遞效率，導致免疫檢查點抑制劑的療效大打折扣 。   分子特徵：與皮膚黑色素瘤常見的 BRAF/NRAS 突變不同，葡萄膜黑色素瘤主要由 GNAQ/GNA11 突變驅動，且伴隨常見的 BAP1 抑癌基因失活與 3 號染色體單體性（Monosomy 3），這使得傳統免疫治療的策略難以直接套用 。   解決方案：解鎖免疫的「表觀遺傳」鑰匙

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色 葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。   葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。   其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。   轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色 葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。 葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。 其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。 轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選 利用非洲爪蟾作為模式生物，突破傳統高通量篩選的限制，精準鎖定針對 BAP1 缺失的治療分子。為了尋找針對 BAP1 突變的藥物，Dr. J. William Harbour 團隊採取了一種創新的研究策略。 若將細胞內的基因表達調控機制比喻為一個精密的「管弦樂團」，BAP1 就像是那位負責確保樂譜（DNA）解讀無誤的「首席指揮」。當 BAP1 缺失，樂譜便會被錯誤解讀，導致腫瘤失控增生。 研究團隊巧妙地利用非洲爪蟾（Xenopus laevis）胚胎作為篩選平台，因為 BAP1 缺失在胚胎發育階段會產生極其顯著且易於觀察的表型變化。我們將此過程視為一個「修復指揮系統」的過程：研究者利用大規模藥物庫進行篩選，尋找能夠在 BAP1 缺失的胚胎中，「糾正」發育異常並恢復正常生理表現的藥物。 在這個篩選過程中，Quisinostat 脫穎而出。這是一種強效的組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDAC inhibitor）。透過表觀遺傳學調控，Quisin

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   1.問題背景：當完美旋律遇上走調的荷爾蒙 卵巢癌具有極高的致死率與晚期診斷率，其後天抗藥性與高復發率長年構成婦科腫瘤臨床治療的巨大瓶頸。在我們日常的臨床診療中，上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer, 簡稱EOC）一直被稱為是「沉默的殺手」。這不僅是因為它早期症狀隱匿，更是因為多數患者在接受手術與常規鉑類的化學治療（Platinum-based chemotherapy）後，極易產生後天抗藥性（Acquired drug resistance）與高頻率的復發。傳統觀點常將其歸咎於基因突變，但隨著轉錄組學與分子生物學的進步，我們發現卵巢癌的演進與患者體內波幅巨大的雌激素環境（Estrogen environment）有著不可分割的聯繫。 高水平的雌激素暴露（如:持續性排卵、荷爾蒙替代療法）會顯著增加特定卵巢癌亞型的發病風險，使內分泌治療成為新興的靶向策略。 在病理生理學上，不間斷的排卵（Incessant ovulation）會使卵巢上皮細胞長期暴露在高濃度的雌激素與局部發炎因子中；此外，長期接受荷爾蒙替代療法（HRT）也被證實是致病的高風險因素，這些荷爾蒙的波動波動直接催生了不同病理亞型，如佔比高達 70% 的高惡性度漿液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer, HGSC）以及內膜樣癌（Endometrioid cancer）。既然這類腫瘤具有高度的「荷爾蒙反應性」，那麼在乳癌中大放異彩的內分泌治療（Endocrine therapy，如 SERM 類藥物 Tamoxifen，或芳香化酶抑制劑 Letrozole）理應成為卵巢癌的救星。然而，臨床實踐卻給了我們一個謎題：為何卵巢癌患者對內分泌治療的初期響應率遠不如乳癌，且在短短數月內就會迅速演變成甚麼的狀態？   2.特定醫學機制與親切比喻：音樂廳裡的「智能聲光與調音系統」 雌激素受體亞型 ERα 與 ERβ 的配體結合域（LBD）結構差異，決定了它們對雌二醇與植物雌激素等配體的選擇性親和力。 要解開抗藥性的謎題，我們必須先看懂雌激素受體（Estrogen Receptors）的立體構型。人體內的雌激素受體主要分為 ERα（由 ESR1 編碼）與 ERβ（由 ESR2 編碼）。這兩者就像是接收