血液腫瘤科 陳駿逸醫師 眾所周知，腫瘤溫熱治療可以增強癌症放射線治療和化療的效果。 腫瘤溫熱治療還可以增強標靶治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑的效果。 2005年6月至2023年12月期間，日本大阪的癌症免疫化療中心治療了3,419名晚期或復發癌症患者。 其中2,329名患者接受樹突細胞治療，治療有效率達25.4%。有140例患者接受樹突細胞療法和免疫檢查點抑制劑的藥物合併治療，其治療有效率高達56.4%，免疫檢查點抑制劑的藥物治療如果加入腫瘤溫熱治療後，其治療有效率可以從40.0%提高到57.7%。 腫瘤溫熱治療之高溫可以促進免疫細胞浸潤於腫瘤組織，進而增強第一型的MHC及PD-L1。先前動物實驗證實腫瘤溫熱治可以療促進免疫細胞浸潤，會增加 p-STAT1 和 IRF1，隨後增加 PD-L1 蛋白的表達。 腫瘤溫熱治療透過高溫，導致免疫細胞加強浸潤於腫瘤組織，以及 透過p-STAT1 和 IRF1 的路徑，進而增加PD-L1 蛋白的表達，如此便能增加免疫檢查點抑制劑的藥物和免疫細胞療法之抗腫瘤療效。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 癌症免疫療法在未來的癌症治療中表現出巨大的潛力，但不幸的是，由於治療效果低且可能存在嚴重的免疫毒性，臨床上還不能廣泛適用。原發性腫瘤消融和模擬轉移性腫瘤抑制性腫瘤熱消融和檢查點抑制免疫治療藥物的組合，發揮了對腫瘤發生性和轉移性的巨大潛力。… 目前，用於癌症治療的局部腫瘤之溫熱治療目的可用於消融，作為手術的替代方案，與化療和/或放射治療相結合，可以增強這些傳統療法的效果。 眾所周知，免疫系統的活化對於治療轉移性癌症成是否成功，是至關重要的，透過對腫瘤加熱，增強抗腫瘤免疫力的潛力，已成為癌症研究的一個不斷增長的領域。目前，用於癌症治療的局部腫瘤熱療要么用於消融目的，作為手術的替代方案，要么不太頻繁地與化療和/或放射治療相結合，以增強這些傳統療法的效果。 對腫瘤加熱，可以引發許多抗腫瘤免疫反應的不同機制，包括腫瘤細胞的損傷、腫瘤表面分子變化、熱休克蛋白、外泌體、對免疫細胞的直接影響、腫瘤血管系統的變化。這些研究提供了證實，局部腫瘤溫熱治療確實可以激活了各種全身性抗腫瘤免疫反應，從而減緩了腫瘤的生長。 腫瘤的溫熱治療是一種將身體特定部位或全身的溫度，加熱至高於正常溫度以達到治療效果的治療方法。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 胸腺瘤和胸腺癌是罕見的縱膈腔上皮惡性腫瘤，包括各種組織學亞型，尤其是胸腺癌其侵襲性強之特徵、特別難治療。 鉑類、小紅莓類化療是公認胸腺瘤和胸腺癌的第一線治療方案，儘管尚未確定針對困難治療之病例的明確二線選擇，雖然everolimus和pemtrexed、TS-1等多種藥物顯示出不同程度的成功。 高惡性度之胸腺瘤和胸腺癌是血管內皮生長因子 (VEGF) 受體的高度表達之癌症，血管內皮生長因子 (VEGF) 受體是中流新生血管生成的關鍵信號通路。因此，抗血管標靶藥物中具有對抗VEGF 活性的多種激酶抑制劑（例如sunitinib和Lenvatinib）在臨床試驗中顯示出良好的治療潛力，整體反應率分別為26% 和38%。而免疫藥物中免疫檢查點抑制劑(ICI) 也是胸腺瘤和胸腺癌的另一種治療策略，例如:PD-1 抑制劑-pembrolizumab則顯示出針對困難治療之病例竟然還有22% 的緩解率。 VEGF 與 T 調節淋巴細胞的募集有關，因此抗血管新生治療可以與免疫檢查點阻斷協同作用，以增加淋巴細胞對腫瘤的浸潤和腫瘤的抑制。抗血管標靶藥合併免疫藥物已在肝細胞癌治療中取得了成功，整體緩解率為 46%。然而對於胸腺癌使用抗血管標靶藥物合併免疫藥物的治療上所知有限，抗血管標靶藥物合併免疫藥物應該會比單獨使用這些藥物更成功。 曾有一名 50 歲、之前有吸菸與貧血病史的男性，被發現前縱膈有富含淋巴球的腫塊，且CD5、CD3、CD20、CD79A、TDT P63、Pankeratin 染色呈陽性，於2018 年5 月診斷為第四a 期的胸腺癌。無法手術切除之情況下，給予前導性化療分案CAP (cyclophosphamide/ Adriamycin/cisplatin) 與類固醇，腫瘤呈現部分緩解，並2018 年9 月接受減瘤手術。 於2019 年 1 月的檢查確認胸膜癌復發，使用 Foundation CDx（基因之次世代定序）對他的初始腫瘤進行的次世代基因定序（NGS），顯示具備以下沒有藥物可介入的基因改變：ABL1 G807_P810del 和 CREBBP R1446L ，以及微衛星的狀態和腫瘤突變負擔是無法確定的。於是繼續接受卡鉑/紫杉醇的化學治療，2019 年 12 月的檢查顯示前縱膈腫瘤又達到部分緩解，但淋巴結疾病則是沒有縮小之穩
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 imiquimod是一種 Toll 樣受體 (TLR)-7 激動劑，已被美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准用於治療菜花、生殖器疣、基底細胞癌和光化性角化病。局部外用單一的imiquimod療法可以抑制腫瘤生長，但不會誘導腫瘤完全消退，且抗腫瘤反應依賴於 CD8 的T細胞所介導的適應性免疫反應。但imiquimod搭配放射治療則可能觀察到腫瘤完全消退。 添加化療藥物會導致腫瘤特異性細胞毒性 T 細胞產生更強烈的 IFN-r反應，並提供再攻擊腫瘤的作用。於未治療部位觀察到治療的反應，支持imiquimod在加強適應性免疫方面的作用。 然而imiquimod主要的作用機轉是局部活化施治部位附近的 TLR7+ 細胞。imiquimod已被證明可能會讓黑色素瘤和乳癌皮膚轉移的腫瘤消退，imiquimod在乳癌轉移治療有反應的患者中，imiquimod因此可以強烈觸發了病灶部位之輔助性T細胞1 與細胞毒殺性免疫反應，其特徵是Th-1 趨化因子協調上調、具備Th-1 和細胞毒殺性的T 細胞遷移到腫瘤中，以及活化免疫效應子功能，最終導致腫瘤破壞。 乳癌是女性最常見的癌症。它起源於乳腺導管，乳腺導管是外胚層的附屬物，因此通常會導致高達 24% 的乳癌患者出現皮膚轉移。乳癌一旦出現皮膚的轉移，其預後多半不良，且會導致生活品質差，並且會增加出血和感染的風險，進而增加死亡率。目前，治療的選擇是全身化療、手術切除和放療。 通常，乳癌發生皮膚轉移會在乳房次全切除手術後，表現為附近潰瘍、瀰漫性浸潤性病灶或腫瘤、胸壁或殘留乳房組織上皮膚的結節。即使在手術切除和切除後放射治療等常規治療後，皮復復發與轉移也是很常見，這需要新的治療策略。 而研究 10 名患有乳癌皮膚轉移的女性群組中，每週使用imiquimod共 5 天，持續 8 週，評估安全性和免疫學終點。所有 10 名女性都接受過嚴格的預處理，並且之前多次乳癌治療的都失敗。此方法耐受性良好，1 級和 2 級的局部和全身副作用很少，包括類流感症狀和局部注射部位反應。在有反應的患者中，觀察到強健的CD4 和CD8 T 細胞腫瘤浸潤淋巴細胞群，其中2 名有反應者治療後局部細胞激素IFN-r 和IFN-a2 的產生增加。 在2021的醫學期刊Rare Tumors.上有一篇報告:
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 皮膚的表皮細胞受到人類乳突狀病毒感染，在型態上除了產生扁平疣，也可能發生「尋常疣」(verruca vulgaris)。在少數幸運的案例中，這類的病毒疣雖然有可能在人體免疫力的運作下，將病毒消滅而自行消退，但更可能發生的情況是，病毒利用某些方式逃避免疫力的監控 (這點和癌細胞會逃脫免疫力的監控是很像的)，而讓疣狀組織得以長期存在，甚至逐漸擴散蔓延，或是傳染給周圍其它的人。 而治療扁平疣與尋常疣有一種不錯的選擇，就是塗抹外用藥imiquimod(咪喹莫特/Aldara Cream/樂得美乳膏)，這是一種免疫調節劑，可刺激第七型類Toll受體(toll-like receptor 7, TLR7)，屬於類Toll受體致效劑(TLR agonist)，進而可以調節刺激皮膚的免疫反應，由自身的免疫系統來攻擊受到病毒感染的表皮細胞。 名人陳文茜最近告知其罹患黑色素瘤，大體上這是一種免疫治療敏感的癌症，但陳女士罹患之黑色素瘤，應該不是常見的皮膚來源之黑色素瘤，應該是屬於較為罕見的黏膜黑色素瘤，相對對於免疫檢查點抑制劑，例如pembrolizumab，反應較為不佳。而口腔黏膜黑色素瘤更是少見的黏膜黑色素瘤。但使用局部imiquimod來刺激自身的免疫系統來，我們可否將之合併使用pembrolizumab來治療口腔復發性黏膜黑色素瘤，真的有機會可以讓腫瘤組織出現病理學上的腫瘤完全緩解嗎? Imiquimod於1997年二月獲得美國FDA核准正式上市，原始核可的適應症為生殖器與肛門部位的尖圭濕疣(也就是俗稱的菜花)，但在許多文獻中，imiquimod亦對一般的病毒疣可發揮治療功效，也可與其它治療方式合併進行。台灣市面販售之「樂得美」乳膏，就是含有imiquimod這一種療效的成份，可以改造人體免疫的反應，.讓人體製造更多的干擾素（interferon）。 干擾素是人體內自然產生的抗病毒物質，所以可以用來治療 18 歲以上成人生殖器外部的疣，肛門周圍的疣和濕性尖疣。 但其於癌症治療上確實有其潛力。如上所述，imiquimod是一種Toll受體致效劑，已經被證明具有透過啟動細胞凋亡和活化，來輔助 T 細胞所介導的抗腫瘤作用。當其與 Toll受體致效劑結合後，imiquimod會活化核因子-κB，從而刺激促發炎的細胞激素（介白素-6/8）和先天
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 立體定位放射消融治療(Stereotactic ablative radiotherapy, SABR)，是一種放射線治療的模式，主要應用於胸腔、腹腔及骨盆腔癌症的治療，其治療原理與SRS (立體定位放射手術)非常接近，SABR是以較少的分次、但高放射線劑量治療癌症，藉由影像導航系統的輔助，來達到精準定位腫瘤的目的，再以弧形照射的方式將高致死性的放射線劑量精準的照射在腫瘤組織上，由於單次給予的放射線劑量相當大，因此對於腫瘤的殺傷力遠比傳統每日低劑量的照射要來得更強、控制效果更好，同時也對於正常組織的傷害可以大幅降低 。 而SABR目前是不可以手術之早期非小細胞肺癌的標準治療方案，而且也可以用於可以手術切除之早期非小細胞肺癌，其療效也與手術切除腫瘤相當。SABR 的優勢在於局部腫瘤的控制率高，治療相關併發症發生率低，治療相關的死亡風險也很小。雖然 SABR 可用於手術切除之早期非小細胞肺癌，主要為第一 期，而患者總體生存期與無復發率的成績，可以說是與手術切除腫瘤之成績相當，但 SABR 治療後患者的同側肺葉腫瘤復發，以及淋巴結復發的情況，是稍高於接受手術治療的患者，因此亟需進一步找尋更有效的治療模式，而SABR搭配免疫治療就有望達成這一個目標。 在非小細胞肺癌的治療儼然已經步入免疫治療的時代，SABR 作為放療的一種，也是免疫治療的重要搭檔之一。SABR作為放療的一種，不僅能直接殺傷腫瘤，還能因此啟動患者的免疫系統，特別是SABR高放射線的劑量殺死大量的癌細胞之時，會因此使得腫瘤釋放出大量的相關抗原，從而可以充分啟動抗腫瘤的免疫反應，更發揮出類似「人體內的癌症疫苗 」之角色，有效地協助免疫檢查點抑制劑藥物的治療，這與手術切除腫瘤會導致患者的免疫狀態受到短暫抑制的情況是截然不同的。所以，SABR搭配免疫治療可以相互協助以增強療效，SABR搭配免疫治療可以進一步低降低早期肺癌患者的復發和死亡風險、增加治癒腫瘤的機會。 2023年 7 月中旬在Lancet醫學期刊上發布了SABR搭配免疫治療的研究結果，該研究共收錄 156 例年齡超過18 歲，經組織學證實期肺癌分期在AJCC 第 8 版分期判定的第1A-1B 期（腫瘤大小不到4公分）、第二A 期（腫瘤大小不到5 公分）或 第二B 期（腫瘤大小為5 -7 公分）的患者，以及出現肺實質
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 晚期食道癌的第一線只使用化療的效果不佳。而對於先前已經接受過治療的晚期食道鱗狀細胞癌患者來說，此時改用免疫藥物nivolumab其整體存活綠，會明顯優於化療。 在一項開放標籤的3 期試驗中，將罹患有晚期、復發性或轉移性食道鱗狀細胞癌的成人，且先前未經任何癌症治療、且無法手術切除的患者，以1:1:1 的比例隨機分配接受nivolumab搭配化療、雙免疫藥物(nivolumab合併ipilimumab)組合的治療組，或是只用化學治療。Nivolumab是PD-1免疫藥物，又稱為 Opdivo(保疾伏)；ipilimumab是CTLA-4免疫藥物，又稱為益伏 (Yervoy)。 該項研究的主要終點是總體存活期和無疾病惡化存活期，由獨立盲法的中央審查委員會確定。首先在腫瘤細胞其免疫指標PD-L1之表達為 1% 或更高的患者中進行分層的測試，然後在總體人群（所有隨機分配的患者）中進行分層的測試。 共有 970 名患者接受了隨機分組。在最短的13 個月追蹤中，接受nivolumab搭配化療組的總體存活期明顯地優於只用化學治療組，在腫瘤細胞PD-L1 表達為1% 或更高的患者，其中位數存活時間分別為15.4 個月與9.1 個月 (風險比為0.54）；而在總體人群（所有隨機分配的患者），其中位數存活時間分別為13.2 個月與10.7 個月(風險比，0.74）。 對於腫瘤細胞PD-L1 表達為1% 或更高的患者，雙免疫藥物治療組的總體存活期也顯著長於單獨化療組，其中位數存活時間分別為13.7 個月與9.1 個月(風險比為0.64）；而在總體人群（所有隨機分配的患者），其中位數存活時間分別為12.7 個月與10.7 個月(風險比，0.78）。
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 外泌體是由各種類型細胞所分泌的，是細胞間通訊、均質性的細胞外載體。最早於 20 世紀 80 年代初被發現，代表一類直徑為 30~150 nm 的細胞外的載體，所有類型的細胞都會分泌。外泌體作為細胞間的「快遞員」，不僅負責保護和傳遞關鍵訊息，還在疾病治療與健康管理中發揮了重要作用。 細胞外囊泡最初於1983年在綿羊網織紅血球中被發現，最初被認為是使網狀紅血球成熟的一種手段，用途是去除多餘的蛋白質並丟棄垃圾，隨後於1987年由學者Johnstone將其命名為「外泌體」。越來越多的證據發現，除了從親代細胞中消除不需要的分子之外，外泌體還具有其他的作用，例如:細胞間的通訊、細胞內容物的交換、免疫系統的調節、抗原的呈現和病原體傳播。 外泌體的結構是脂質雙層包被的囊泡，大小範圍為 30 至 150 nm，外泌體在電子顯微鏡下表現為囊狀。外泌體存在於多種真核細胞類型，可以釋放於體外，所以也可以存在於尿液、血液、膽汁、滑膜液、母乳和精液等體液中。 外泌體有其嚴格的生物調控流程: 先形成之早期內體(Early endosomes)是由於細胞質膜往內凹陷而產生的，而後進展展成晚期內體（late endosomes，又簡稱為 MVB）），則是攜帶腔內囊泡的多泡體，是由早期內體繼續內陷所產生的。晚期內體最終被溶小體(lysosomes)所降解，或是直接釋放囊泡於管腔內，則稱為外泌體。 外泌體除了作用於細胞間的通訊、免疫反應、抗原呈現等正常生理過程外，還參與癌細胞的侵襲、轉移移等病理過程。 。 外泌體在組成、載貨分子和分類蛋白方面的複雜性，更說明了外泌體生物發生是多步驟的生物過程，該過程由許多的訊號通道控制。儘管確切的外泌體生物發生的機制目前還有不清楚之處，但已經確定了不同的分類機制。 外泌體起源於細胞的內吞作用，由早期內體所發育而來，隨後形成晚期內體（MVB），最終釋放形成外泌體。在這個過程中，涉及兩種機制：運輸依賴（運輸所需的內體分選複合物）或是不需要運輸的過程，其中不需要運輸的過程參與了細胞複合物的內部分選。 外泌體最終有兩個結果： 其一是 MVB 與細胞質膜融合，並將其中的腔內囊泡釋放到細胞外環境（，這就是現在稱之為外泌體的結果）， 其二是MVB與溶小體融合，並且被降解。 外泌體主要是由蛋白質、核酸（DNA、miRNA、m
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科 陳駿逸醫師 根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療(簡稱全身熱療/WBH)。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。相比較之下，全身熱療（WBH）其目的在提高整個有機體的溫度。因此，這種作用方式可以改善局部和全身性的癌症治療 目前全身性熱療（WBH）過去在癌症治療的應用，主要關注於加熱至身體會出現發燒範圍溫度的FRWBH（Fever Range WBH），這種治療對腫瘤微環境產生正面影響，如果是要增加腫瘤微環境的血流量和含氧量之作用需要在相對較低的熱治療溫度（約 39°C）下變得較活躍，當熱治療至 41–42°C 左右達到峰值，所以FRWBH可以減少腫瘤微環境(TME)的缺氧情形；腫瘤微環境和免疫系統之間是緊密交織的關係，而FRWBH可以增強腫瘤微環境的定向免疫反應力。免疫功能影響也會影響心理，目前已經證明FRWBH同時可以幫助癌症患者減少心理壓力、抗憂鬱、幫助睡眠和潛在的鎮痛作用，且患者有較好的耐受性和較高的可接受性。 根據溫熱治療之目標身體核心溫度，可以將全身熱療分為三個等級： 低於5 °C 的輕度 WBH、 5 至 40.5 °C 之間的中度 WBH（也稱為加溫到發燒範圍的 WBH），簡稱為FRWBH 極度的 WBH，溫度需要高於5 °C。 化療藥物中的鉑類，尤其是順鉑，是在溫熱治療增強藥效方面研究最全面的化療藥物。當溫熱治療的溫度輕微升高至 39 °C 時，就可以觀察到溫熱治療增強藥效，但當溫度高於 41 °C 時，可以觀察到更強的熱增強藥效的比值(簡稱TER)，如此可以增強針化療藥物對遠端轉移癌細胞的細胞毒殺作用。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科 陳駿逸醫師 熱治療(hyperthermia)是癌症治療中的一種治療方式。而在臨床上經常應用的溫熱治療，指的是將人體加熱至39-45°C，用以增加放射治療和化學治療的敏感性。 熱治療中的熱消融指的是將腫瘤處加熱超過50°C的溫度，然後直接破壞腫瘤細胞。熱治療的有效實現，需要仰賴高品質的加熱設備、精確的溫度劑量測定和充分的品質控制。近幾十年來，已經提出並開發了多種類型的設備，它們在技術、加熱深度、聚焦能力以及加熱焦點的大小方面差異很大。臨床上使用的加熱技術包括電磁波或是超音波加熱、熱灌注和傳導加熱。 根據臨床治療目標和現有技術，溫熱治療可分為三大類：局部熱治療、局部與全身性熱治療或全身性熱治療。臨床上使用的局部加熱技術包括間質熱療和消融、高強度聚焦超音波（HIFU）、掃描聚焦超音波（SFUS）、電穿孔、奈米粒子加熱、管腔內加熱和表面加熱。 局部性熱治療技術包括相控陣系統、電容系統和隔離灌注。而全身性熱治療的重點則在防止熱量的流失，並且關注於熱量在體內包存。 熱治療是借助操縱身體或組織的溫度來治療疾病。熱治療在治療惡性腫瘤方面有著悠久的歷史，古代的希臘人就已經使用過熱治療癌症。有文獻指出，19世紀末有患者因為細菌感染而發高燒，導致惡性腫瘤自然的消退。