免疫藥物治療

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 免疫系統的「認知作戰」，當免疫守軍變成協作者 儘管免疫系統能夠識別腫瘤抗原，但癌細胞經常透過系統性促發炎的細胞激素，將細胞毒殺性反應轉化為有利於生長的「非典型發炎」。   有一個弔詭的現象，腫瘤組織內並非缺乏淋巴球，但這些 CD8+ T 細胞 卻像是「被拔了牙的專業球員」。腫瘤會利用類似「俄烏戰爭」中的認知作戰，散佈錯誤的化學訊號（如:TNF-α, TGF-β, IL-6），讓原本應該執行「清除任務」的免疫細胞，誤以為正在進行「傷口癒合」。這種環境下的 T 細胞雖然存在，、但其浸潤受到嚴格限制，且 MHC 分子的表達被下調，導致抗原呈現效率極低，預後自然不好。   長期慢性發炎是腫瘤進展的催化劑，非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）的保護作用正說明了發炎環境與癌變的深度耦合。 在俄烏戰爭中，長期受損的基礎設施若未被正確地修復，反而會被入侵者利用作為掩體。腫瘤微環境也是如此。當組織處於慢性損傷時，系統循環中的促發炎細胞激素（如:在晚期惡病質中觀察到的情形）會顯著上升，這與患者的存活率呈現負相關。腫瘤並非單純逃避追蹤，而是主動策動了一場「免疫政變」，將免疫監控轉變為促進生長的環境。   解決方案一：重撥撥號盤，平衡 IL-12 與 IL-23 的「戰地通訊」 IL-12 與 IL-23 雖共用 p40 次單元，但兩者對 T 細胞的極化作用卻是截然不同：IL-12 會觸發「全場緊逼」，而 IL-23 則是「資敵行為」。 這就像是籃球賽中的兩套戰術系統。IL-12 像是「快攻/扣籃」指令，它誘導 IFN-γ 的產生，強化 Th1 與 CD8+ T 細胞 的細胞毒性，並上調腫瘤為環境中的 MHC-I 表達，讓敵軍無所遁形。然而，腫瘤其實更偏好 IL-23，這就像是潛入我方陣營的假教練，它雖然也刺激發炎，但誘發的是 IL-17 模式，這會導致腫瘤血管新生 (Angiogenesis)、巨噬細胞的浸潤以及基質金屬蛋白酶（MMPs）的釋放，反而為腫瘤擴張鋪路。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 傳統的腫瘤TNM 分期的局限性與免疫監控的臨床意義 儘管傳統的 TNM 分期系統（腫瘤大小、淋巴結受累、遠處轉移）是目前的預後標準，但相同分期的患者在復發與生存率上常表現出顯著差異。 在臨床實踐中，我們經常遇到腫瘤負荷較小、但復發極快的病例，亦或是晚期患者卻擁有意外良好的預後。這說明了腫瘤的生物學行為並非僅由癌細胞本身決定。   腫瘤免疫監控 (Immuno-surveillance) 的概念指出，免疫系統能識別並清除新生的癌細胞，而在已建立的腫瘤中，免疫系統的「休眠期 (Dormancy stage)」控制對於預後至關重要。   目前的困境在於如何精確量化腫瘤微環境中的免疫反應，並將其轉化為可靠的預後指標。 想像一場足球賽，球隊的實力不僅取決於前鋒（癌細胞）的攻擊力，更取決於後衛（免疫細胞）的佈陣。如果後衛（腫瘤浸潤淋巴球/TILs）只是散亂分佈在球場邊緣，而沒有在關鍵位置（腫瘤邊緣或中心）進行壓制，那麼對手的進攻將勢如破竹。高水平的淋巴球浸潤通常與更好的臨床預後相關，且其功能導向 (Functional orientation) 是決定復發控制的關鍵。   解決方案一：大腸直腸癌的「免疫景觀 (Immune Contexture)」與免疫評分 研究證實，記憶型 T 細胞 (Memory T cells) 在腫瘤中心與侵襲邊緣的浸潤密度，是預測復發最有效的指標。 針對 959 例大腸直腸癌的研究顯示，具有強大 Th1 模式與細胞毒性特徵的記憶型 T 細胞（如: CD8/CD45RO+）浸潤，與患者的無病生存期 (DFS) 及總生存期 (OS) 呈強正相關。這就像是俄烏戰爭中的「邊境控制」，如果邊境（侵襲邊緣）與後方中心都有精銳的駐軍，癌細胞（入侵者）就難以透過血管或淋巴管進行滲透與擴散。   透過「免疫評分 (Immune Score)」系統，臨床醫師能更精準地識別高風險患者。 我們根據 CD8 與 CD45RO 細胞在不同區域的密度，將腫瘤分為 Im 0 到 Im 4。低免疫評分 (Im0) 的患者即便處於早期 (TNM Stage I-II)，其 5 年復發率仍高達 75%，而高評分者 (Im4) 僅為 5%。這意味著特定的趨化激素 (Chemokines) 如 CX3CL1、CXCL10 塑造了一種

d血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 國內新藥物開發者透過 HCB101 ，透過三層式的免疫調控機制（3 Layers Mechanism），解除 SIRPα-CD47 免疫檢查點抑制，恢復巨噬細胞媒介之 ADCP，並成功促成持久的效應記憶 T 細胞生成。 ADCP是抗體依賴性細胞吞噬作用，一種免疫系統的重要機制，主要透過吞噬細胞（如:巨噬細胞）、抗體與標靶細胞（如:腫瘤或受感染細胞）互相配合來清除有害物質。當治療性抗體的前端（Fab段）緊緊黏住目標細胞表面的異常抗原時，其後端（Fc段）就會曝露出來，並與吞噬免疫細胞表面的 Fc 受體（如 FcγRIIa、CD32a 等）結合，進而啟動吞噬細胞將壞細胞「吃掉」並分解。 在當前的腫瘤免疫治療領域，雖然PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑帶來了顯著的突破，但許多患者仍面臨初發性的抗藥（Primary resistance）或繼發性抗藥（Acquired resistance）的困境。這背後的核心障礙，往往源自於腫瘤微環境的免疫阻礙。 HanchorBio 所研發的新型免疫治療藥物 HCB101，提出了一套已經被證實的免疫學機制。HCB101 不是傳統的「解除免疫煞車」的新型免疫治療藥物，而是透過激活先天性免疫（Innate Immunity）中的巨噬細胞，進一步啟動適應性免疫（Adaptive Immunity），驅動全新的腫瘤反應性 T 細胞純系（New tumor-reactive T-cell clones）以及長效的效應性記憶 T 細胞的形成，達到持久的抗腫瘤免疫。 問題背景：腫瘤微環境中的「冷場」與免疫逃逸機制 腫瘤細胞利用 SIRPα-CD47 機制發送「別吃我」的訊號，並誘導巨噬細胞極化為M2 型，導致腫瘤微環境呈現高度免疫抑制的狀態。 在腫瘤微環境中，巨噬細胞通常被腫瘤「馴化」為抑制免疫的 M2 型巨噬細胞。這些 M2 巨噬細胞非但無法有效吞噬腫瘤，反而會分泌多種抑制性細胞激素，阻礙後續的腫瘤抗原呈現。 此外，腫瘤細胞表面會高度表達 CD47，當其與巨噬細胞表面的 SIRPα 受體結合時，會傳遞強烈的「別吃我（Don’t eat me）」訊號，抑制巨噬細胞的吞噬作用（Phagocytosis）及抗體依賴性的細胞吞噬作用（Antibody-Dependent Cellul

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 臨床上 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑面臨到持久記憶形成受限與療效的瓶頸，其核心原因在於單純依賴既有的腫瘤反應性 T 細胞（Pre-existing tumor-reactive T cells），缺乏考量腫瘤微環境的深層重塑。    在日常診治接受免疫治療（Immunotherapy）患者時，我們經常觀察到儘管 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑能夠帶來顯著的初期反應，但部分患者的疾病控制時間卻不盡理想。   如果將腫瘤免疫比喻為一場棒球比賽，PD-1/PD-L1 軸（PD1-PDL1 Axis）的阻斷就像是讓早已經站在壘包上的打者，也就是既有的腫瘤反應性 T 細胞，（Pre-existing tumor-reactive T cells））獲得了打擊機會。然而，這種療法無法持續培養新的潛力新人進入青棒培訓系統，也就是缺乏 De Novo T-cell Priming，且未能有效改變球場環境，也就是沒有腫瘤微環境的深層重塑，導致最終無法形成持久的記憶性 T 細胞。   De Novo T-cell Priming 是指免疫系統中的”初始 T 細胞（Naïve T cells）”首次接觸特定抗原，並在抗原呈現細胞（APC）的刺激下，首度被活化、增殖並分化為效應 T 細胞（Effector T cells）或記憶 T 細胞（Memory T cells）的完整生理過程。   問題背景：PD-1/PD-L1 軸的機制限制與臨床瓶頸