免疫細胞治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

CAR-T細胞治療最新突破難治性消化系統癌症露曙光

台灣癌症大小事, 免疫細胞治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 消化系統癌 / 陳駿逸醫師

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師 CAR（chimeric antigen receptor，嵌合投原受體）-T 細胞治療是一種癌症強大免疫治療的先驅。此療法是將免疫細胞從病患血液中取出，經過基因重組後免疫細胞便可以識別並攻擊癌細胞中的特定蛋白質，然後重新輸入病患的身體系統，讓改造過的免疫細胞發揮細胞免疫作用殺傷腫瘤，去破壞目標物—癌細胞。 CAR-T細胞治療是一種活體藥物 CAR-T細胞治療已在血液腫瘤中取得長足進展。2017年8月30日美國食品藥物管理局（FDA）核准了世界上第一個CAR-T細胞治療於小兒或年輕的B細胞急性淋巴性白血病，這個消息撼動了整個醫學界，也為未來的癌症治療開闢了一個新的領域。目前已成功地將CAR-T細胞治療應用在B型急性淋巴性白血病及惡性淋巴瘤更具體的說，CAR-T細胞治療法是一種結合基因治療及細胞治療的免疫治療法，這是超越一般傳統的治療模式，達到個人化治療的新境界，也算是一種精準醫療。那為何CAR-T免疫細胞療法目前嗆向還是以B細胞的血液癌症為主呢? 因為大部份的常見癌症，舉凡胃癌、肺癌、肝癌、乳癌、大腸癌等，都是實體癌症，而實體癌症的專一性腫瘤抗原標記，也就是癌細胞所獨有，而正常細胞缺乏的腫瘤抗原標記，截至目前還不太清楚，但B細胞的血液癌症腫瘤抗原標記則是獨家代理抗原CD19則是是很明確的，因此我們只要在體外培養修飾專一度極高的、針對CD19來基改的 CAR-T細胞，就能夠找出帶有CD19的B細胞而準確攻擊。目前CART細胞治療的最常見的一種且是最大副作用，就是免疫風暴，也就是細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome , CRS）。作為其免疫相關職責的一部分，T細胞釋放細胞激素，化學信號，有助於刺激和調控免疫的反應。CAR-T免疫細胞療法可能導致細胞激素迅速大量釋放到血液中，這有可能導致危險的高燒和血壓急劇的下降。 CAR-T免疫細胞療法另一個潛在副作用就是B細胞會大量死亡，又稱為B細胞發育不全。CD19也會在正常的B細胞上表達，原本是負責產生殺死病原體的抗體。這些正常的B細胞也經常被輸入的CAR T細胞所殺死。為了避免B細胞發育不全。造成的負面衝擊，許多患者必須接受免疫球蛋白治療，此舉是為他們提供了抵抗感染的必要抗體。因此CAR-T細胞治療的劑量的拿捏很重要，加上施打前無法評估CAR-T會

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三陰性乳癌好可怕! 該用細胞療法嗎? 看看最新的科學研究怎麼說?

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三陰性乳癌是一種雌激素受體、黃體素受體和人類表皮生長因子第2型受體的表達皆呈現缺失的乳癌，佔所有型態乳癌的15-20%。三陰性乳癌的臨床特點是發病年齡較年輕、病理分化差、侵襲性強、復發率與轉移率和死亡率較高。因此，對於身體狀況許可的晚期三陰性乳癌患者，是需要進行聯合多藥性的化療，以控制腫瘤。但化療後病情得到控制的患者，一旦停用藥物，病情可能會容易迅速惡化，因此使用維持性的治療非常重要。乳癌維持性的治療常用的是節拍式化療的模式，那是一種毒性相對低、化療藥物劑量低，以持續高頻給藥及無明顯間隔期的治療方法，機制上是藉由抗腫瘤血管生成、免疫調節、誘導腫瘤細胞休眠等作用，來控制腫瘤，達到延長患者生存時間的目的。而且由於節拍化療具有耐受性良好、無累積毒性的特點，在一定程度上很適合作為復發或轉移性三陰乳癌的維持性治療的選擇之一。而細胞激素誘導的殺手細胞，簡稱CIK，是一類新型高效率的勝任細胞（competent cell），具有T淋巴細胞殺傷腫瘤的活性和自然殺手細胞的非限制性主要組織相容性複合物（MHC）方式的破壞腫瘤作用。同時，CIK可以改善機體免疫功能，提高患者生活品質，目前成為惡性腫瘤過繼性免疫細胞治療的重要方法之一。一項於2021年發表在Journal of BUON 期刊的研究，就是在探討使用capecitabine的節拍式化療搭配自體的樹突狀細胞-CIK（DC-CIK）細胞的免疫治療模式，用於治療復發性或轉移性三陰性乳癌患者的療效和安全性，希望為此類患者提供選擇免疫細胞聯合標準化學治療方案的實證依據。 . 該研究收錄了110例復發性或轉移性三陰性乳癌患者的臨床資料，進行回顧性的分析。其中55例使用capecitabine的節拍式化療搭配自體的樹突狀細胞-CIK（DC-CIK）細胞的免疫治療模式做為維持治療（以下簡稱為DC-CIK組），另位55例只接受單純節拍化療做為維持治療（以下簡稱為對照組）。該研究結果指出:

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陳駿逸醫師談CIK(細胞因子誘導的殺手細胞)細胞療法及其在癌症的應用

目前台灣特管辦法開放的癌症免疫細胞療法讓許多癌友眼花撩亂! 那是因為在人體體內本來就有不同的免疫細胞，這些字體的免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來活化癌友的免疫系統，誘發自身免疫反應進而殺死癌細胞。目前臨床上使用的免疫細胞療法，包括NK細胞(自然殺手細胞，Natural killer cells)、CIK細胞激素誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療。簡述CIK細胞治療這些免疫細胞都有不同功能，能產生特異性免疫應答的淋巴細胞程度不同，療效自然不盡相同，礙於篇幅關係，今天陳駿逸醫師先來介紹什麼是CIK細胞? CIK，就是細胞激素誘導的殺傷細胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一種新型的免疫活性細胞。CIK 細胞增殖能力強，細胞毒殺作用強。CIK細胞對腫瘤細胞的辨別能力很強，可以精確攻擊癌細胞，但不會傷及正常的細胞，並且較能改善免疫系統、提高免疫力，尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，提高機體免疫力，防止癌細胞擴散和復發，因此，CIK 細胞被認為是新一代的免疫治療的方案之一。免疫系統中NK細胞(自然殺手細胞)是人體對抗癌細胞的第一道防線，NK細胞表面分子具備有 CD3-/CD56+的特徵，NK細胞大約佔人體所有淋巴細胞的10%，研究發現，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與淋巴T細胞不同，不需要經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受主要組織相容性複合體（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以藉著分泌穿孔素來造成癌細胞細胞膜的破洞，導致癌細胞發生溶解而出現細胞凋亡。由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種會同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比單純的NK細胞具有更強大的抗癌活性和比較廣效性的毒殺癌細胞的能力，也能釋放大量炎症反應因子，啟動免疫反應直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它抗癌免疫細胞間接

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陳駿逸醫師告訴你小細胞肺癌癌友如何選擇你需要的治療？

小細胞肺癌(醫學上稱為small cell lung cancer,以下簡稱 SCLC)，是一種肺癌的組織型態，大約占所有肺癌的15%。SCLC主要發生于吸烟者。臨床上，SCLC與大部分類型的非小細胞肺癌(醫學上稱為non-small cell lung cancer)最大區別的特點，是SCLC癌細胞倍增速度快、增殖比率高，較非小細胞肺癌更早發生轉移，容易發生局部復發。小細胞肺癌以惡性程度極高著名。針對非小細胞肺癌的大細胞神經內分泌癌(是一種罕見肺癌)與肺外的小細胞癌，臨床上採用與治療SCLC一樣的治療方法，需要使用全身性化療方案。因為SCLC通常表現爲廣泛擴散性疾病，治療策略就是要全身性治療。而SCLC對化療和放療都呈現高度敏感性，另外一個特點就是即使治療反應迅速有效，通常也會在數月內產生抗藥性與復發。雖然小細胞肺癌可以像非小細胞肺癌一樣分期，但絕大多數的醫師醫生發現更簡單的 2 分期系統在治療選項上更好。這個系統將小細胞肺癌分為“局限期”和“廣泛期”（也稱之為擴散期），有超過三分之二小細胞肺癌患者初診時的分期就是廣泛期。局限期指的是癌癥僅限於一側肺部且淋巴結轉移僅位於同一側胸部。如果癌癥擴散到另一側肺，或者對側胸部的淋巴結，或者遠處器官，或者有惡性胸水包繞肺，則叫做廣泛期。而廣泛期小細胞肺癌治療目前可以說是極具挑戰性，隨著免疫治療的盛行， PD-L1免疫檢查點合併化療成爲目前ES-SCLC的標準一綫治療方案。儘管上述治療方式可以顯著改善廣泛期小細胞肺癌患者的總體生存期，幾乎所有患者會在大約1年左右又出現疾病惡化。當進展至復發SCLC，患者通常顯示出有明顯的治療抗藥性，這讓復發SCLC的階段亟需要開發出更有效的治療方法。

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DC-CIK免疫細胞治療可否加強化療療效?以晚期非小細胞肺癌的研究為例

一項於2022年發表於American Journal of Translational Research(美國轉化研究雜誌)期刊上的研究，該研究之目的在於評估以化療搭配樹突細胞-細胞激素誘導的殺手細胞（DC-CIK）為基礎的免疫細胞治療，治療中晚期非小細胞肺癌的療效及其對血清CA199、 MMP-9(基質金屬蛋白酶 9) 、TIMP-1 (和金屬蛋白酶組織抑製劑)水平的影響。 MMP-9的主要功能是降解和重塑細胞外基質(extracellular matris)的動態平衡。哺乳類動物MMP-9mRNA的同源性約爲80%。MMP-9在腫瘤的侵襲和轉移中起著重要作用。一項研究發現在非小細胞肺癌中腫瘤組織之MMP-9的表達可能是非小細胞肺癌患者死亡率和總生存的重要預後因素。而TIMP-1表達與非小細胞肺癌的轉移和預後有密切的關係，總之，MMP-9及TIMP-1在肺癌侵襲轉移機制中佔有重要的作用。該研究收集了60例中晚期非小細胞肺癌的患者，以隨機雙盲法分組，其中對照組接受常規化療方案，而實驗組則接受DC-CIK免疫治療加常規的化療方案。實驗組接受DC-CIK免疫的治療。於化療前1天，採集空腹時候的周邊血液100 mL，離心10 分鐘（2000 r/min，r=8 cm）。將分離的淋巴細胞離心20分鐘。吸出白色膜層，取得單核細胞，離心8 分鐘，洗滌2次，計算其數目。將細胞濃度調整為 2 00萬個細胞/mL，並接種到 6 孔板中 2 小時。捨棄培養基得上清液，並使用介白素4 (IL-4)及樹突細胞的完全培養基，培養細胞。第5天，加入腫瘤特異性抗原後繼續孵育。於第6天，使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導樹突細胞成熟。在第 7-8 天，收取樹突細胞。於獲得單核細胞後，加入1000 U/mL注射用基因重組人類干擾素1 mL（ 300萬國際單位），調整細胞濃度至2 00萬個細胞/mL，然後進行孵化。於治療第2天，加入50 ng/mL CD3的單株抗體和濃度為1000 U/mL的基因重組人類介白素2（IL-2），根據細胞生長速度補充10-14天的IL-2和培養基。免疫細胞治療DC-CIK的輸注期間應該避免進行化療。 DC-CIK治療一個療程包括3次樹突細胞回輸和5次CIK輸注，每位患者至少完成2個療程。每個細胞治療療程是連續 4 天且每天進行兩次的回輸， DC 搭配CI

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協同PIK3CA標靶藥物或可擴大PARP標靶藥物適用於三陰性乳癌的族群

乳管癌, 乳葉癌, 免疫細胞治療, 免疫藥物治療, 其他乳房癌, 標靶治療, 用心精準醫療, 遺傳性癌症 / 陳駿逸醫師

健保署於民國109年9月8日公告口服PARP抑制劑Olaparib治療BRCA1/2基因遺傳性突變的三陰性乳癌的標靶藥物，將納入健保給付，預計於109年11月1日生效。這是一個早期臨床試驗的報告，主要是來自哈佛大學Dana-Farber癌症研究所四個中心的17例三陰性乳癌患者使用Alpelisib(乳癌首款PIK3CA標靶藥物，商品名:piqray，愛克利) 搭配PARP抑制劑olaparib(乳癌首款PARP標靶藥物，商品名:lynpaza，令癌莎)的治療結果。之前曾在一項 1b 期試驗 (NCT01623349) 中報告了PARP抑制劑olaparib與 PI3Kα 特異性標靶藥物 alpelisib 聯合使用於高級別漿液性卵巢癌患者的安全性和推薦的 2 期劑量 (RP2D)。在這裡，哈佛大學Dana-Farber癌症研究所報告了該治療方案的三陰性乳癌療效。實驗設計為符合條件的患者患有復發性三陰性乳癌或具備有遺傳性 BRCA 基因突變的任何亞型復發性乳癌。

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三陰性乳癌精準再分型有機會讓治療成績再升級

乳管癌, BRCA1, BRCA2, PD-L1, 乳葉癌, 免疫細胞治療, 免疫藥物治療, 其他乳房癌, 化學治療, 基因檢測, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 標靶治療, 用心精準醫療, 遺傳性癌症 / 陳駿逸醫師

過去我們將乳癌給他分了5型，其中之三陰性乳癌的定義為雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子受體(HER-2)均呈現陰性，占乳癌整體病例的10-20%。而此分型對乳癌荷爾蒙治療和HER2標靶治療並無效果。三陰性乳癌的特色是具有高復發的風險、較短的無病生存期和較差的預後。近年來，免疫治療已經成爲三陰性乳癌的突破性治療方法，顯示出中等療效，尤其是與化療療法聯合使用在第一線的治療。著名的3期臨床試驗Impassion 130的研究結果證實，在程序性死亡配體1(醫學上稱為PD-L1)屬於陽性的三陰性乳癌，第一線使用免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇，可以較傳統化療更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是7.5個月與5.0個月)以及總體生存期（(分別是25.4個月與17.9個月）。在另一項著名的3期臨床試驗KEYNOTE-355研究中也有異曲同工之妙，PD-L1的水平屬於陽性 (定義為CPS評分≥10)的轉移性三陰性乳癌患者，第一線使用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab合併化療藥物，與單純化療組相比，更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是9.7個月與5.6個月)。乍聽起來，似乎轉移性三陰性乳癌出現了重大的突破，然而並不是所有的PD-L1的水平屬於陽性的轉移性三陰性乳癌患者都能從免疫治療中獲益，而且還是一大部分患者的預後仍然是不佳的。所以如何找出會從免疫治療獲益的相關特徵，是轉移性三陰性乳癌精准免疫治療的重要工作，因此需要除了PD-L1的水平分析之外，更精確的方法去區分轉移性三陰性乳癌的亞群，並且根據各亞型的特徵開發出相對應且更有效的治療方案。由於三陰性乳癌的高度異質性，所以三陰性乳癌需要進一步分型後，才能給予分層治療的對策。有學者將轉移性三陰性乳癌根據mRNA的表型分爲4種亞型，它們具有不同的分子特徵，進一步分爲：免疫調節型、管腔雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質樣型。學者在4種亞型的基礎上進行了FUTURE研究，這是一項很早期的傘形臨床試驗，收錄了69例入組，在進一步分型後，給予分層治療的對策。患者在此模式下的治療有效率爲29.0%。當中有16例是可評估的免疫調節型轉移性的三陰性乳癌患者中，有10例(占比為62.5%)在免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇的聯合治療後是有效的。轉移性三陰性乳癌4種

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TIL細胞療法癌症治療的優質潛力股

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腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes)，醫學上簡稱TIL，是一類深入腫瘤組織間質中，且具有更強殺傷力的淋巴細胞，主要類型包括有T細胞和NK細胞等。 TIL細胞療法是一種新型的細胞免疫治療，已有許多研究證實其於晚期癌症患者的治療角色。黑色素瘤本身就是一種對免疫治療敏感的癌症類型，免疫檢查點抑制劑的首度精采演出就是在黑色素瘤的治療上，因此細胞免疫治療中的翹楚之一，TIL細胞療法在黑色素瘤的治療上，更是具備有獨特的優勢。一般認為，TIL細胞療法具有調節腫瘤免疫環境的能力，這也就是或許TIL細胞療法能給晚期黑色素瘤患者獲得幫助。一項發表於2022年醫學期刊Am J Cancer Res.的多中心、開放式的3期臨床試驗報告，該研究試圖將未進行手術切除的第3C-4 期黑色素瘤患者，按照1:1 比例，隨機分為TIL細胞療法組與免疫檢查點抑制劑治療組(使用Ipilimumab，商品名Yervoy/益伏，每三周注射劑量為3 mg/kg，最多4劑)。根據BRAFV600基因突變的情況、治療方案對患者進行分層。

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陳駿逸醫師影音講解: 認識癌症溫熱療法及其與免疫治療的關係

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陳駿逸醫師帶你認識癌症溫熱療法及其與免疫治療的關係以下為影音講解連結:

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CAR-T 細胞療法對 H3K27M 突變的彌漫性中線膠質腦瘤初步見效

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Histone 3- H27M突變(簡稱H3K27M)的瀰漫性中線神經膠細胞瘤(diffuse midline glioma) 極度惡性且對傳統膠質瘤化療藥物temozolomide的治療反應不佳。而H3K27M突變型的彌漫性中線膠質腦瘤是一種多見於兒童的高級別膠質瘤，大多數患者生存期不足1年，預後極差，目前仍缺乏有效的治療藥物。目前研究發現GD2 在 H3K27M 突變型神經膠質瘤細胞上高度表達，並證明了以GD2 為導向的嵌合抗原受體 (CAR)的 T 細胞療法(CAR-T)的前臨床試驗有療效。該前臨床研究收錄了四名具有H3K27M 突變瀰漫性中線神經膠細胞瘤患者的臨床經驗，這些患者接受GD2-CAR T 細胞 (GD2-CART)（劑量為靜脈內給藥 1 00萬個 GD2-CAR T 細胞/kg）進行治療。

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