從標靶藥物PARP抑制劑 看如何藉此發展新穎的抗癌治療?
目前為止，癌症還是一種很複雜的疾病。 癌細胞往往可以重新規劃它們的部分生理功能，讓他們能夠在更惡劣的環境條件下生存，逃避醫師給予的各類治療方法所對其他們的傷害。但屌軌的是，一些使它們在更惡劣的環境條件下生存之衍生的調適性改變，卻反而讓它們變成被攻擊的罩門。 在過去幾年，醫界已經開發了一種針對特定癌細胞修復機制干擾的全新抗癌治療方法，也就是“合成致死”的概念，細胞單獨發生的基因突變並不會不影響癌細胞存活，但當多種突變同時存在時後，則會導致細胞的死亡。。根據這個概念，發展出了第一類被FDA核准的合成致死類藥物，醫界簡稱PARP抑制劑，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制劑，主要針對定癌細胞的DNA修復機制進行干擾。 英國紐卡斯爾大學教授Ruth Plummer博士指出，發現合成致死可能可以應用于癌症治療是出于偶然。最初開發DNA損傷修復抑制劑的目的，本來是想增强化療和放療的DNA損傷之抗癌治療療效，因為破壞細胞修復DNA的能力在當時被認爲可以增强治療效果。當初PARP抑制劑首創的新藥rucaparib於2003年就投入臨床的治療，當初就是與化療合併使用。 然而在2005年，兩項深具開創性的研究發現，抑制PARP可選擇性殺死BRCA1/2基因突變的癌細胞，這也提示了作爲PARP抑制劑單用可以對於特定的病人需要使用PARP抑制劑。目前研究人員也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能夠開發新一代的抗癌藥物，且已經有部分藥物進入臨床開發階段。 以干擾DNA損傷修復機制作爲抗癌治療方法的基礎 正常細胞具有多種檢測和修復DNA損傷的機制，這些機制被精細地編排以保護基因組的完整性。癌細胞也是如此。對於不同的DNA損傷反應（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修復的途徑，而DDR修復的途徑之間的相互作用，且呈現依賴性的存在，因此當癌細胞中部分的DDR修復的途徑上的組件如果功能出現喪失，將會導致DNA損傷發生，此後癌細胞的生存就必需依賴其他的DDR配套機制。 首先，同源重組（homologous recombination，HR）是主要的DNA損傷反應的修復途徑之一，同源重組主要用於DNA雙鏈斷裂的修復。而具有BRCA1/2突變的腫瘤細胞，由於存在了HR的缺陷，因此只要額外阻斷其他配套的由PA
