標靶藥物

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌（Breast Cancer）在臨床上面臨異質性與多藥抗藥性（MDR）的雙重挑戰 在臨床上，我們經常會面對棘手的多藥抗藥性（Multidrug Resistance, MDR）乳癌。乳癌是一群高度異質性的腫瘤，傳統上依據雌激素受體（ER）、黃體素受體（PR）及人體表皮生長因子受體2（HER2）的表達分為三大主要臨床亞型：ER+（適用Tamoxifen等內分泌治療）、HER2+（適用Trastuzumab標靶治療） 以及三陰性乳癌（依賴Taxanes與Anthracyclines等化療與免疫檢查點抑制）。 然而，不論是先天性（de novo）或後天獲得的抗藥性，往往在病程進展中交織出現，高達30%的早期患者會面臨復發。要擊破這座堡壘，我們必須深入其底層的分子機制。   趨同與演變：抗藥性的多維問題背景 PI3K/Akt 訊息傳遞路徑、miRNA 調控以及表觀遺傳學突變，都是導致乳癌各亞型抗藥性交織的關鍵中心點。探究抗藥性的上游，雖然各亞型的第一線治療手段相異，但其走向抗藥的分子網絡卻表現出驚人的「趨同演變」： 內分泌治療抗藥性： 以 Tamoxifen 為例，除了 CYP2D6 的基因多態性影響產物 Endoxifen 的生物活性外，ERα 自身位點（如 :Serine 305）被 PKA 磷酸化，會使其結構構型改變，讓 Tamoxifen 由拮抗劑「黑化」成為激動劑。此外，變體 ER-α36 的表現增加，亦會讓其繞過配體依賴性的轉錄，直接激活下游路徑。 Trastuzumab 治療抗藥性： 除了 Mucin 4 或 CD44/Hyaluronan 複合物造成的抗原表位掩蓋（Epitope Masking）阻礙標靶結合外，生成缺乏結合域、但具備本質性激酶活性的 p95-HER2 變體，也是常見的抗藥機制。 化療抗藥性：常因 MDR1（ABCB1）基因轉錄增加，導致 P-glycoprotein（P-gp）等 ATP 結合匣蛋白（ABC Transporters）高度表現，加速胞內化療藥物的泵出。 這些錯綜複雜的抗藥網絡，其背後其實共享了三大軸心機制：PI3K/Akt 訊息傳遞路徑的異常激活、microRNA（miRNA）的基因靜默調控，以及 DNA 甲基化與組蛋白修飾等表觀遺傳學改變（Epigenetic

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 雌激素受體訊號傳導 雌激素受體（ER）分為核受體和膜受體。 ERα 和 ERβ 是核受體，能夠抑制或活化目標基因。兩種受體均具有 6 個功能域，並具有多種相似性，且能夠形成異二聚體。   ERα 在乳癌的進展和發病機制中發揮重要作用，因為其在乳癌中表達上調。最新研究表明，約 75% 的乳癌患者 ERα 表達呈陽性。   值得注意的是，ERβ 抑制可活化乳癌 1 型（BRCA1）基因，進而抑制腫瘤細胞增生。然而，ERβ 的表達會隨著乳癌細胞增殖的增加而降低。值得注意的是，ERβ 在小鼠模型中透過與 p53 相互作用發揮抑癌作用。   相反，ERα 透過與細胞週期蛋白 D1 相互作用促進乳癌細胞的進展。細胞週期蛋白 D1 在某些腫瘤細胞中調節細胞週期從 G1 期到 S 期的轉換。因此，ERα與細胞週期蛋白D1的相互作用被認為是ERα促進乳癌細胞增生的最重要機制。     根據結構，ERα可分為多種亞型，其中ERα36亞型可促進轉移並加重乳癌患者的病情。相反，ERα之Tanixufen亞型是乳癌治療的標靶，它透過上調醛脫氫酶1家族成員A1 (ALDH1A1)基因，對ERα36具有拮抗作用。   表觀遺傳修飾 組蛋白修飾 組蛋白修飾，例如:乙醯化（乙醯輔酶A的乙醯基與賴氨酸氨基共價結合）、去乙醯化（去除組蛋白賴氨酸尾部的乙醯基）和甲基化（在組蛋白賴氨酸和精胺酸尾部添加甲基），在乳癌中的作用已被廣泛研究，如下圖所示。組蛋白去乙醯化(簡稱HDAC)會導致染色質結構更加緊密，並抑制組蛋白基因的表達。此外，乳腺組織中正常細胞和癌細胞的組蛋白乙醯化和甲基化指標也存在差異。 圖示顯示，癌症基因和抑癌基因的失調是由於CpG島甲基化和組蛋白改變所致。   此外，已鑑定出用於區分乳癌亞型的標記物。例如，管腔A型和基底型乳癌亞型均表現出H3K4me3、H3K27me3和H3K27me3的下調。然而，H3K27me3的過度表現僅在管腔A型中檢測到，這啟發了乳癌亞型內聚類的概念。   值得注意的是，在患者來源的癌組織、原發性乳癌細胞和乳癌細胞系中評估了3個H3賴氨酸乙醯化、14個H3賴氨酸甲基化以及14個賴氨酸組合變異的組蛋白改變。組蛋白修飾功能異常（例如H3K9ac/H3K27me3失衡）對癌症、腫瘤細胞增殖和增殖、乳癌訊號通路以及轉移