癌症治療新知

細胞治療中心/血液腫瘤科 陳駿逸醫師   使用針對異常之PI3K/AKT 路徑調控的標靶藥物Capivasertib治療，會讓患者面臨作用的挑戰，因為這些抑制劑具有相關的毒性，包括口腔炎、皮疹、高血糖、噁心、腹瀉和疲勞、嘔吐。   Capivasertib是一種口服選擇性AKT抑制劑，而儘管capivasertib 的臨床成績令人驚艷，但 capivasertib 的臨床使用仍有一定程度的挑戰。一個顯著的不良影響就是高血糖，Capivasertib 引起的高血糖歸因於其對 AKT 路徑的抑制，AKT 路徑是葡萄糖代謝的關鍵調節劑，其抗癌原理是破壞磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT)/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mTOR) 的訊號通路，這對於調節葡萄糖代謝至關重要。   由於 PI3K/AKT運號通路控制了胰島素的敏感性和葡萄糖的代謝，因此在 PI3K/AKT 標靶藥物治療的臨床試驗中，多達 8成的受試者會出現高血糖。抑制AKT活性可以阻斷脂肪細胞之胰島素依賴性的葡萄糖吸收和調節。此外，編碼大多數糖分解酶的基因，本來主要是受 PI3K/AKT 路徑的轉錄控制；而glycogen synthase kinase-3是 AKT 的底物，它可以調節肝醣原地分解和葡萄糖攝取。因此，高血糖的發生是 ATK 抑制劑本來就會產生的標靶效應，臨床上更需要有效的方法來解決和監控這種反應。   AKT 受到抑制被認為是與 capivasertib 相關的高血糖的主要原因，使用 capivasertib 的患者中有16%會出現高血糖症，但僅有 0.3% 的患者會出現酮酸中毒( DKA )或高滲透壓之高血糖(HHNK)狀態等嚴重的、危及生命的病例。 所以高血糖是無論先前使否有糖尿病和非糖尿病患者，使用 Capivasertib 的潛在可能會致命的副作用，仿單建議每週至少監測兩次空腹血糖，直到適當控制。   一些臨床試驗推薦二甲雙胍( Metformin)作為 AKT 抑制劑誘發的高血糖的第一線治療藥物。如果使用二甲雙胍後高血糖仍持續存在，則可能適合將鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 (SGLT-2) 抑制劑納入控制高血糖的治療方案，或應考慮其他潛在有效的藥物選擇，例如:磺醯脲類藥物(sulfonylureas)或胰島素 [8]。在這種情況下，也可以延請新陳代謝科醫師進行會診。

細胞治療中心/血液腫瘤科 陳駿逸醫師   Capivasertib是一種口服選擇性AKT抑制劑，Capivasertib 專門針對並抑制 AKT，它是細胞內 PI3K/AKT/mTOR 訊號通路中的關鍵蛋白質，這套訊號通路對癌細胞的生存和增殖至關重要。   AKT 會由 PI3K 酶激活，幫助癌細胞的生長，並逃避細胞的死亡機制。透過抑制 AKT，capivasertib 破壞了此訊號通路，導致腫瘤細胞生長減少，因為癌細胞不再能夠接收生存和生長所需的訊號。此外，capivasertib 透過活化細胞死亡途徑誘導細胞凋亡，導致癌細胞死亡。   此外，當與其他抗癌治療方法（如化療或荷爾蒙療法）結合時，capivasertib 會增強癌細胞的敏感性，使其更容易受到這些治療的影響。   透過阻斷 AKT，capivasertib 不僅在癌細胞中，而且也會在正常細胞中破壞了這些過程，從而導致出意想不到的後果。例如，抑制AKT會影響葡萄糖代謝的調節，導致血糖水平的升高。它還會影響皮膚和胃腸道等組織的細胞更新，引發皮疹、口腔潰瘍、腹瀉和噁心等症狀。   此外，capivasertib 可能會干擾骨髓中的血球生成，導致紅血球、白血球或血小板數目的減少，進而導致疲勞、感染風險增加或出血的副作用。   乳癌標靶藥物AKT抑制劑capivasertib (商品名泛抑癌/TRUQAP) 美國FDA核准的適應症如下:

細胞治療中心/血液腫瘤科 陳駿逸醫師 乳癌標靶藥物AKT抑制劑capivasertib (商品名泛抑癌/TRUQAP) 美國FDA核准的適應症如下: 與Fulvestrant合併使用，可以治療荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉移性乳癌成年患者。這些患者需要通過FDA認可的基因檢測，確認其具備有一個或多個PIK3CA/AKT1/PTEN訊號途徑上的基因變異。且患者在完成輔助性治療後12個月內乳癌復發，或者轉移性疾病階段經歷過至少一種荷爾蒙治療方案後出現病況惡化。治療持續時間:應持續 TRUQAP 治療,直到疾病惡化或發生無法耐受的毒性為止。   台灣核准的適應症如下: 與 fulvestrant 併用可治療患有荷爾蒙受體陽性、第二型人類表皮生⻑因子受體 (HER2) 陰性，及具備有PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因的變異，且曾經接受荷爾蒙治療，但疾病復發或惡化之局部晚期或轉移性乳癌成人病人。治療持續時間:應持續 TRUQAP 治療,直到疾病惡化或發生無法耐受的毒性為止。   TRUQAP 每週給藥的時程: capivasertib為 400 毫克 (2粒的200 毫克錠劑),每日口服兩次 (間隔約12 小時)，可隨餐或空腹服用,持續 4 天然後暫停 3 天。第 5 天、第 6 天及第 7 天不給藥。   TRUQAP 錠劑應配水完整吞服,不可咀嚼、壓碎、溶解或剝半。TRUQAP 如果裂開、破碎或不完整,請勿服用。在治療過程中，最常見的副作用（≥20%的患者報告）包括:抽血檢查結果異常、腹瀉、皮膚的不良反應、血糖增加、嘔吐和口腔炎等。   而糖尿病酮酸中毒是指體內胰島素分泌嚴重不足，葡萄糖無法進入細胞內而堆積在血液中，使得血中葡萄糖值偏高，但因缺乏胰島素身體組織無法利用血中葡萄糖，而身體的肌肉或重要器官需要能量，所以會分解體內的脂肪來提供熱能，大量的脂肪分解就會產生大量的酮體，若進一步沒有控制好血糖，就會造成糖尿病酮酸中毒。   儘管capivasertib 的臨床成績令人驚艷，但 capivasertib 的臨床使用仍有一定程度的挑戰。一個顯著的不良影響就是高血糖，Capivasertib 引起的高血糖歸因於其對 AKT 路徑的抑制，AKT 路徑是葡萄糖代謝的關鍵調節劑。這種情況會使得治療更加複雜化，並影響患者的生活品質。由於TR