標靶治療

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   從「隱藏披風」到「暴露結構脆弱性」的生物學動態過程，我們可以將Claudin18.2標靶藥物或ADC(抗體化療複合體藥物)之核心要點精煉為以下三個關鍵層次： 一、 精準標靶的結構基礎：靠的是7個氨基酸的「非凡差異」 Claudin 18.2 的高度特異性，建立在極其精密的分子結構差異上，Claudin異構體 18.1 只在肺部表達，Claudin 18.2 則嚴格限制在胃黏膜。Claudin 18.1與18.2兩者在第一細胞外環（ECL1）上僅有 7 個氨基酸的區別。然而，正是這 7 個氨基酸的立體構象的差異，為抗體藥物Zolbetuximab提供了絕對特異性的「密碼鎖」，確保藥物在胃癌中精準收網，而不會為誤傷到肺組織造成嚴重的呼吸系統毒性。   二、 空間位置的空間位移：從「屏障鏈」到「導航座標」 正常胃上皮細胞的頂端側（Top）有緊密連接的複合體，Claudin 18.2 埋藏於此，形成耐酸的屏障；而血管與血液中的循環之Claudin 18.2抗體藥物游過的時候，「看不見」也「夠不著。當正常胃上皮細胞出現惡性的轉化，細胞極性會喪失、緊密連接會被破壞，Claudin 18.2 游離並均勻分佈於整個胃癌細胞的細胞膜表面，此時血管與血液中的循環之Claudin 18.2抗體藥物游過的時候，抗體藥物就可以直接結合Claudin 18.2，完美地建立Claudin 18.2抗體藥物的治療可及性(Accessibility）。   健康小鼠敲除Claudin 18.2的模型會出現嚴重酸損傷和胃炎，證明了 Claudin 18.2 在正常狀態下是抵抗胃酸侵蝕的「防護盾」。因為它必須死守在上皮細胞最頂端的接縫處，此時循環於胃上皮細胞基底側血管內的抗體藥物在物理空間上根本無法與其接觸。諷刺的是，當癌細胞為了浸潤轉移，主動破壞了原本的緊密連接、並喪失了極性，造成這種原本完善的結構出現崩解，反而將原本深藏的 Claudin 18.2 徹底給「解鎖」，並推向了胃上皮細胞的表面。癌細胞原以為解開了束縛，卻渾然不知地竟親手在自己表面插上了召換Claudin 18.2抗體藥物轟炸的信號旗。   SPOTLIGHT 和 GLOW臨床研究數據，揭示了 Claudin 18.2 作為靶點的臨床優勢。在胃癌人群中，真正能從Claudin

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   Claudin 18.2 標靶治療在臨床治療實務中最核心、也最棘手的麻煩點，就是時空異質性（Spatiotemporal Heterogeneity）。這直接打破了我們對癌症標靶治療靶點「一成不變」的理想化假設，並對「什麼時候用藥」以及「不同病灶是否同樣有效」提出了關鍵性的臨床挑戰。   空間的異質性: 腹膜轉移灶的「隱形危機」與 EMT （上皮間質轉化）機制： 研究數據顯示，腫瘤原發灶與淋巴結轉移灶的一致性高達 86%，這給了臨床醫生很大的信心（切原發灶或淋巴結活檢通常能代表彼此）。然而，腹膜轉移病灶中 Claudin 18.2的表達降低，卻是一個棘手的麻煩點。胃癌（尤其是彌漫型胃癌）極容易發生腹膜播散，在轉移過程中，腫瘤細胞為了獲得更強的游走和侵襲能力，會啟動 EMT 方程式，從「上皮細胞」形態轉變為「間質細胞」形態。   Claudin 18.2 不是因為基因突變或擴增而產生的「壞蛋白」，它是胃黏膜上皮細胞原生的「家族烙印」（Lineage /印記）。只要這個細胞的祖先是胃上皮細胞，無論它惡變成什麼亞型的胃癌，它都有可能都帶著這個烙印。既然 Claudin 18.2 是一個Lineage標記（marker），它本質上是「上皮細胞」的特徵。當癌細胞通過 EMT 拋棄了上皮細胞的身份時，Claudin 18.2 的表達自然會隨之下降或關閉。   所以臨床上的隱憂，腹膜轉移是胃癌患者最主要的死因之一（常伴隨有大量腹水）。如果腹膜轉移病灶的 Claudin 18.2 表達降低，這意味著Claudin 18.2抗體藥物Zolbetuximab或ADC(抗體化療複合體)藥物在腫瘤原發病灶可能打得如火如荼，卻可能對腹膜轉移灶是「鞭長莫及」。   時間的異質性： 化療會引起Lineage的轉換（Switching）。傳統認知中，我們常認為化療破壞癌細胞後會釋放更多抗原，或提高靶點暴露。但多項研究數據卻給出了相反的殘酷現實，就是大約 40% 的患者在常規化療後，Claudin 18.2的表達會降低。傳統化療可能會優先殺傷了那些高度分化、保留了較多上皮特徵（高表達 Claudin 18.2）的化療敏感性之胃癌細胞；而留下來的、具備抗藥的「種子細胞」，往往是那些分化程度低、甚至發生了 EMT 的胃癌細胞，治療靶點Cla

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   作為全球首個成功上市的 Claudin 18.2 標靶藥物，Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）的成功不僅是一劑新藥的問世，更是「非癌基因驅動/結構脆弱性靶點」在臨床上獲得全面證實的教科書級案例。我們可以從以下三個維度進行深度解讀。 一、純粹的免疫作用（ADCC + CDC）機制的極致發揮： Zolbetuximab抗本身幾乎沒有阻斷信號傳遞的活性（它不像 EGFR 抗體藥物，如cetuximab那樣能切斷細胞2k7生長信號）。它的成功，完全依賴於它作為一個「完美靶向導航標」，可以激發的強效體液與細胞免疫反應。Zolbetuximab的 Fc 段結合在癌細胞表面後，會像磁鐵一樣吸引自然殺手細胞（NK cells）等免疫細胞前來，釋放穿孔素和顆粒酶直接「物理超度」癌細胞，啟動ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性）。Zolbetuximab也會通過激活補體系統，在癌細胞膜上打洞（形成膜攻擊複合物），導致細胞裂解，造成CDC（補體依賴的細胞毒性）的免疫作用。   因為 Claudin 18.2 在癌細胞表面高度暴露，Zolbetuximab不需要管這個蛋白本身有什麼的功能，只要能死死黏住它，就能引導免疫系統進行精準的「精確轟炸」。   Zolbetuximab用2期到3期扎實的研究數據證明了其在胃癌一線治療的霸主地位。FAST 研究發現，在超過70%的胃癌細胞陽性的高度富集人群中，Zolbetuximab聯合化療直接將死亡風險降低了 45%，這在晚期胃癌領域是極其罕見的巨大進步。SPOTLIGHT & GLOW 這兩項全球多中心研究分別展示Zolbetuximab聯合了不同的標準一線化療方案（mFOLFOX6 / CAPOX），均取得了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的顯著雙重獲益。這直接證實Zolbetuximab徹底改變了 Claudin 18.2 陽性晚期胃癌的一線治療格局。   三、 特異性不良反應： 正如硬幣的另一面，Zolbetuximab會對胃黏膜的「精準誤傷」，完美地由其「組織特異性」所決定。因為它不靶向其他的器官，所以沒有傳統化療的骨髓抑制或 EGFR 標靶藥的嚴重皮疹，Zolbetuximab的毒性高度集中在胃黏膜。雖然正常胃上皮細胞的 Claudi

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）是一種標靶 CLDN18.2 蛋白的全球首創（First-in-class）單株抗體藥物。美國 FDA 於 2024 年核准其上市，專門用於一線治療 CLDN18.2 陽性且 HER2 陰性的局部晚期無法切除或轉移性胃癌及胃食道交界處腺癌。Zolbetuximab的獨特生物學效應，以及未來的三合一療法、新興技術分層、新靶點 Claudin 6，為整個精準腫瘤學指明了下一階段的演進方向。   以下為Zolbetuximab未來發展的核心像： 一、 轉化醫學的驚喜：從「冷」到「熱」的微環境重塑 轉化研究的 RNA-seq 數據提供了一個確切證據，證實Zolbetuximab不僅僅是在前線殺敵，它還能扮演了「戰地吹哨人」的角色。Zolbetuximab結合CLDN18.2後，不僅招募了自然殺手細胞和巨噬細胞。執行 ADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity/抗體依賴性細胞介導的細胞毒性)/ADCP (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis/抗體依賴性細胞吞噬作用效應)，ADCC 和 ADCP 是免疫學與抗體藥物開發中的兩大關鍵機制，兩者皆屬於抗體透過其 Fc 段與免疫細胞上的受體結合後，所產生的標靶細胞毒殺與清除作用。   抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用機制，是抗體的 Fab 端結合標靶（如癌細胞），其 Fc 端則與自然殺手 (NK) 細胞上的受體結合。這會觸發 NK 細胞釋放穿孔素和顆粒酶等毒性物質，直接摧毀目標細胞。抗體依賴性細胞吞噬作用作用機制則是抗體同樣會結合標靶，但其 Fc 端主要與巨噬細胞、單核細胞或中性粒細胞等吞噬細胞結合。這些細胞會將目標包裹、吞噬並加以分解，從體內清除病原體或癌細胞。   Zolbetuximab更上調了 CXCL9/10/11 等趨化因子，這些因子就像是免疫系統的「集結號」，成功把原本不善戰鬥的CD8+ T細胞（殺傷性T細胞）吸引進了腫瘤內部。所以Zolbetuximab是免疫熱化（Immune Heating）的藥物