免疫藥物治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時適合免疫治療嗎?

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師免疫藥物療法之一–免疫檢查點抑制劑（ICIs）的使用正在迅速地擴展到多種癌症類型的治療中，無論是在轉移性癌症中、還是作為其他療法的輔助劑。由於擔心毒性會因此增加，探討ICI使用的臨床試驗在很大程度上都會排除了已有自身免疫疾病的患者。但是，新的證據表明，某些自體免疫慢性病可能還是可以考慮使用ICI。接下來我們來討論自體免疫慢性病與使用免疫治療相關不良事件之間的關係，以及哪些自體免疫慢性病患者可以使用免疫藥物治療。目前臨床尚無有用的生物標記物能夠預測出將出現嚴重免疫治療相關不良事件( irAE)的患者。這種缺乏不可預測性的情形因而增加了對已知患有或假定的有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時，考慮使用免疫治療的不確定性。而對自體免疫慢性病之病理生理學的理解，表明免疫檢查點PD-1 / PD-L1和CTLA-4途徑在這些疾病中可能很重要。臨床前小鼠模型已經顯示PD-1途徑在發炎症結腸病，、如全身性紅斑狼瘡（SLE））的發病機理中起著一定作用。 CTLA-4 / CD86的多態性與自體免疫性肝炎、格雷夫斯病、同種異體幹細胞移植後發生急性排斥反應的風險增加以及包括白血病在內的多種不同癌症的發生率增加會有關聯性。同樣的，PD-1基因的某些多態性與急性移植排斥和RA的風險增加有關係。 PD-1 / PD-L1表達和干擾素-γ通路相關基因的DNA甲基化，也與免疫藥物治療反應和對SLE的易感性有關。還已經注意到，CTLA-4在某些正常組織（例如腦下垂體）上的表達，會使癌症免疫藥物直接與該受體結合，從而引起補體介導的免疫反應也可能會因此導致器官特異性的免疫治療之毒性。種種背景下，讓醫界有理由會擔心免疫檢查點抑制劑是否會加重潛在的自體免疫性疾病患者產生副作用的可能性。但與CTLA-4免疫檢查點抑制劑ipilimumab之系列相比，PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究[發現免疫檢查點抑制劑的毒性和永久停藥率，與無自體免疫性疾病患者使用這些藥物的發生率是一樣的。但是，大多數自體免疫性疾病出現副作用的病例都是使用PD-1免疫檢查點抑制劑的患者，而其自體免疫性疾病的類型是RA，牛皮癬和甲狀腺炎，而其他自身免疫性疾病（例如SLE，重症肌無力和血管炎）的患者人數則是明顯減少。儘管類風濕關節炎和牛皮癬患者可能有較高的免疫治療副

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目前標靶藥物對肝細胞癌竟然有免疫調節作用

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師具有抗腫瘤血管生成特性的多靶點標靶藥物是目前用於晚期肝細胞癌患者的標準療法。最近，幾種抗血管生成藥物（sorafenib, lenvatinib，cabozantinib和ramucirumab）在隨機對照試驗中顯示出對晚期肝細胞癌的抗腫瘤活性。然而，隨著免疫檢查點抑制劑治療，尤其是抗程序性細胞死亡-1（抗PD1）藥物的出現，肝癌藥物開發的前景可能會發生巨大變化。此外，抗PD-1和抗血管新生標靶藥物聯合治療的早期臨床試驗顯示，在晚期肝癌患者是非常有希望的抗腫瘤活性。因此，目前的關鍵研究問題是這種組合策略是否是下一代標準療法以及哪種抗血管生成藥物將是該組合的最佳夥伴呢?

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Pembrolizumab治療高TMB癌症異癌同治又一篇章

免疫藥物治療, TMB, 不定腫瘤類型, 免疫治療相關, 免疫細胞治療, 免疫藥物 / 陳駿逸醫師

文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師根據默克公司宣稱，美國FDA于2020年4月核准了對于免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab新的補充生物藥品之許可申請（supplemental biologics license application，sNDA）的優先審查。目前已經加速核准pembrolizumab單一藥物治療高TMB(Tumor mutational burden-high，TMB-H，高腫瘤突變負荷量)癌症的優先審查，該藥物可以用于治療無法手術切除或轉移性的成年和小兒之實體癌症患者，這些實體癌症具有高腫瘤突變負荷量（TMB≥10突變/兆碱基），用于先前治療後病情仍然惡化且沒有令人滿意的替代治療方案的患者。關于TMB-H之測定方式是需要透過美國FDA核准的基因檢試確定的。該申請部分基于第二期臨床試驗KEYNOTE-158的研究結果，該試驗評估了pembrolizumab在實體癌症患者中的作用。該試驗還支持了2017年美國FDA核准pembrolizumab作爲第一種基于生物標志物的癌症治療方法，無論其癌症類型爲何，只要癌症屬微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體癌症患者均可適用。來自KEYNOTE-158試驗中，關于TMB-H的患者人群的研究數據已在2019年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）大會上發表了結果果。該研究中，TMB-H之測定方式是透過使用FoundationOne CDx的基因分析，評估了腫瘤組織的突變負荷量(TMB)。而TMB-H的狀態定義爲每1兆碱基中至少有10個突變，符合TMB-H所有的實體癌症患者，接受每3周200 mg靜脉注射的免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab。該試驗中可評估腫瘤組織TMB狀態的患者中，其中有99名（比例爲13.2％）患者屬高TMB癌症。然後，對這些患者進行中位追踪期間11.7個月（範圍0.5-33.0），幷將其結果與652例的不屬高TMB患者也進行中位追踪期間13.1個月（範圍0.4-34.3），進行比較。在高TMB癌症組，PD-L1表達陽性的患者占65.7％，微衛星不穩定性高（MSI-H）腫瘤的患者占有14.1％。此外，除了1名患者外，所有患者均已在復發或轉移性情况時已經接受過治療，而有12名患者已經先前接受了至少4種的治療方案。在屬於高TMB組中，最常見

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如何分期和風險評估致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床的建議

台灣癌症大小事, ALK, BRAF, EGFR, HER-2, NTRK, PD-L1, RET, ROS-1, 免疫藥物治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 基因檢測, 標靶治療, 用心精準醫療, 癌症相關檢查, 癌藥健保規定, 肺腺癌, 非小細胞肺癌 / 陳駿逸醫師

ESMO對於分期和風險評估的臨床實務建議必須有記錄完整的病史，包括準確的吸煙史和合併症、體重減輕、體能狀態和理學檢查。需要進行標準的抽血檢驗，包括常規血液學、腎和肝功能以及骨生化測試。其他測試，例如:血脂肪和肌酸激酶水平，此乃取決於將要使用的靶向治療的毒性。如果標靶治療可能導致心臟的不良反應，包括節律改變（例如長 QT），則需要進行心電圖檢查。診斷時應進行胸部和上腹部（包括肝臟和腎上腺）進行顯影劑增的電腦斷層掃描。所有轉移性疾病患者的診斷，都應考慮中樞神經系統 (CNS) 影像學，並且對於有神經系統症狀或體徵的患者更是必需的。如果可行，應考慮對所有患者進行中樞神經系統成像和腦部磁振造影。如果臨床上懷疑骨轉移，則需要骨掃瞄檢查。骨掃瞄檢查與電腦斷層掃描結合，可用於檢測骨轉移。正子攝影是檢測骨轉移最敏感的方法。對於有疑似寡轉移性疾病的患者，推薦使用正子攝影和腦部磁振造影。在影像學研究中存在孤立轉移部位時，應努力獲得4期疾病的細胞學或組織學確認。對於寡轉移性疾病，如果縱隔疾病可能會影響治療計劃，則應進行病理學證實。分期根據美國癌症聯合委員會 (AJCC)/國際癌症控制聯盟 (UICC) TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）第 8 版分期手冊進行分期。建議在治療 8-12 週後進行治療反應的評估，使用與最初證明腫瘤病變相同的放射學檢查。不推薦常規進行正子攝影的追蹤，因為儘管敏感性高，但特異性相對較低。測量和反應評估應遵循實體瘤反應評估標準 (RECIST) 。

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如何診斷致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床實務的建議

病理學和分子生物學生物標誌物的檢測，識別出具有可治療目標的致癌驅動因子的非小細胞肺癌亞型，是至關重要的。而這些驅動因子主要存在於肺腺癌當中。確實是有必要證明特定的分子基因的改變，方可採用適當的靶向治療來定制治療。非小細胞肺癌中臨床相關的 EGFR 基因突變，包括了:外顯子 18-21 中的取代、缺失和插入，這些突變激活酪氨酸激酶的活性，並可且賦予其對可用 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 或其他藥物的敏感性或抗藥性。最常見的的 EGFR 基因突變是外顯子 21 出現L858R 替換和，以及外顯子 19 缺失性突變，如此賦予第一代至第三代EGFR標靶藥物的敏感性。建議即使在臨床資源或材料有限時，至少應對是否有這些常見的ERGFR基因突變進行評估。下一個最常見的EGFR 基因突變是外顯子 20 的插入，主要因為當前EGFR標靶藥物的抗藥性所導致，但對某些新興藥物敏感。其他的常見的EGFR 基因突變，包括外顯子 18 中的突變，具有不同的敏感性。

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如何治療致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床實務建議的整理

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關於EGFR突變的非小細胞肺癌所有具有敏感性EGFR 突變的患者，第一線都應接受EGFR標靶治療，而且不論臨床參數包括: 體能狀態、性別、煙草暴露、組織學。 osimertinib是常見EGFR 突變（外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R）患者的首選第一線治療上的優質選擇，尤其是腦部轉移患者。 Erlotinib, gefitinib, afatinib與 dacomitinib是其他EGFR 突變的患者的第一線單藥治療選擇另一個一線選擇是gefitinib聯合化療(卡鉑-pemtrexed)。 EGFR標靶治療聯合抗血管新生治療是另外EGFR 突變的患者第一線治療選擇。考慮到毒性、增加額外治療的成本增加和患者的不便， EGFR標靶治療單藥仍然是標準的EGFR 突變患者的第一線標準治療。 afatinib或osimertinib是具有不常見、非外顯子 20 的插入、致敏性 EGFR 突變患者的推薦治療選擇。具有中度的放射學進展、但卻是持續有臨床獲益的患者可以繼續使用 EGFR 標靶藥物。在對一線第一代或第二代 EGFR標靶治療產生抗藥性後，應該透過血漿 cfDNA 和/或腫瘤再切片的組織檢測，看看患者是否存在有 EGFR 外顯子 20 的T790M 突變。具有抗藥基因T790M 陽性的肺癌患者，應接受osimertinib 作為二線治療。應對osimertinib產生抗藥性的患者提供透過 NGS 進行的基因組分析。含鉑類雙藥物化療是osimertinib治療後病情又惡化的患者的治療選項。也可鼓勵參加臨床試驗，特別是如果有確定了可靶向的抗藥機制。對於 EGFR標靶治療失敗、體能狀況加、且無免疫檢查點抑制劑治療禁忌證的患者，太平洋紫杉醇-卡鉑-atezolizumab-bevacizumab 四藥物聯合治療可被視為一種治療選擇。只有在 EGFR標靶治療和化療治療出現抗藥後，單藥免疫檢查點抑制劑的治療才可被視為一種治療選擇。 ALK基因重排的非小細胞肺癌一線患者應接受alectinib, brigatinib,或lorlatinib治療。對於crizotinib治療出現抗藥或不耐受的患者，推薦使用alectinib。 Brigatinib 和 ceritinib 代表crizotinib治療出現抗藥性後的額外治療選擇。在第二代 A

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復發或轉移性子宮內膜癌的治療建議

免疫藥物治療, 免疫藥物, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 子宮癌, 標靶治療, 熱門話題, 癌症治療新知 / 陳駿逸醫師

文: 癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師復發或轉移性子宮內膜癌的中位存活期是比較短，平均為12至15個月。對於大多數復發或轉移性子宮內膜癌患者來說，都屬於不可切除的復發性/轉移性疾病，目前建議的第一線治療是化療(卡鉑和太平洋紫杉醇)。對於荷爾蒙治療敏感性之復發或轉移性子宮內膜癌，會考慮荷爾蒙治療治療，通常以黃體素為基礎的治療。 2019最新建議的治療方向如下: 荷爾蒙治療低惡性度、ER陽性患者最有可能從荷爾蒙治療中獲益。雖然一些較老的隨機研究表明術後輔助荷爾蒙治療治療中使用黃體素沒有顯著獲益，但在治療轉移性疾病的第一線治療中荷爾蒙治療是有效的。常用治療方案包括單用黃體素和交替使用tamoxifen和黃體素。在沒有化療且未經生物標記物選擇的患者中，tamoxifen和黃體素交替使用可達27%到33%腫瘤控制率。GOG 119，Megestrol Acetate與tamoxifen交替使用的2期臨床試驗發現，ERα表達與否是荷爾蒙治療反應的最強決定因素，而PRα和β與治療應答無關。化療

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癌症免疫檢查點抑制劑2021年上市的新生力軍Jemperli（dostarlimab）

癌症治療新知, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 全方位癌症關懷協會 / 陳駿逸醫師

文:中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師免疫檢查點抑制劑的種類，絕對不輸給新冠疫苗的廠牌數目。也正如疫苗，當然是越多越好，才可以滿足不同病患的需要。過去癌症免疫檢查點抑制劑的製造藥廠不外乎MSD、小野/BMS、羅氏、輝瑞、AZ、賽諾菲等知名藥企。2021年08月18日以後，葛蘭素史克藥廠（GSK）從此也不缺席這場高峰盛會，旗下PD-1抗體的Jemperli（dostarlimab）於當日被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速核准。而且更被授予核准用于治療不限癌種之實體瘤，這項殊榮早先只有默沙東藥廠的pembrolizumab(Keytruda，帕博利珠單抗，吉舒達)被美國FDA於2017年5月23日核准用于治療有不可切除或轉移的高微衛星不穩定性（microsatellite-instability–high，MSI-H）或者錯配修復缺陷（mismatch-repair–deficient，dMMR）型實體瘤的成人或兒科患者，而無論腫瘤部位或組織學如何。這種不以癌症發生器官或組織類別爲適應症範圍界定的免疫治療藥物，這種不限腫瘤類型的使用，可以說是Keytruda以生物標記的適應症大躍進！

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免疫檢查點 PD-1、PD-L1抑制劑癌症藥品健保給付規定

台灣健保報你知, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 癌藥健保規定 / 陳駿逸醫師

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師免疫檢查點 PD-1、PD-L1抑制劑(如 atezolizumab；nivolumab； pembrolizumab；avelumab製劑)：(108/4/1、108/6/1、109/4/1、109/6/1、 109/11/1、110/5/1)： 1.本類藥品得於藥品許可證登載之適應症及藥品仿單內，單獨使用於下列患者： (1)黑色素瘤：腫瘤無法切除或轉移之第三期或第四期黑色素瘤病人，先前曾接受過至少一次全身性治療失敗者。 (2)非小細胞肺癌：(109/4/1、109/11/1) I.不適合接受化學治療之轉移性非小細胞肺癌成人患者，非鱗狀癌者需為 EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因原生型、鱗狀癌者需為 EGFR/ALK腫瘤基因原生型，且皆需符合下列條件之一： i.CTCAE(the common terminology criteria for adverse events) v4.0 grade≧2 audiometric hearing loss ii.CTCAE v4.0 grade≧2 peripheral neuropathy iii.CIRS(the cumulative illness rating scale) score >6 II.先前已使用過 platinum 類化學治療失敗後，又有疾病惡化，且EGFR/ALK 腫瘤基因為原生型之晚期鱗狀非小細胞肺癌成人患者。 III.先前已使用過platinum類及docetaxel/paclitaxel類二線(含)以上化學治療均失敗，又有疾病惡化，且 EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因為原生型之晚期非小細胞肺腺癌成人患者。 (3)典型何杰金氏淋巴瘤：先前已接受自體造血幹細胞移植(HSCT)與移植後 brentuximab vedotin (BV)治療，但又復發或惡化的典型何杰金氏淋巴瘤成人患者。 (4)泌尿道上皮癌：(109/11/1) I.不適合接受化學治療之轉移性泌尿道上皮癌成人患者，且需符合下列條件之一： i.CTCAE(the common terminology criteria for adverse events) v4.0 grade≧2 audiometric hearing loss ii.CTCAE v4.0

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癌症免疫檢查點抑制劑健保給付問答集109/09/21 (第 8 版)

台灣健保報你知, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 癌藥健保規定 / 陳駿逸醫師

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師本資料就常見問題提供概略說明，詳細藥品給付規定請參考健保署公告資料。為什麼要將癌症免疫藥品納入健保給付？癌症多年來為國人十大死因之首，根據健保統計，2017 年因癌症就醫病患約為 68 萬人；用於癌症治療的藥費，也已達 247 億元，若再加上檢驗、檢查、住院等，癌症醫療花費更創新高達到 932億元。癌症免疫治療的研究早開始於一個世紀之前，但是直到 2014 年才首次有此類藥物獲得上市許可。因具備細胞特定檢查點之藥理作用，癌症免疫檢查點抑制劑新藥之適應症範圍非常廣泛，例如用於治療國人常見的非小細胞肺癌、肝癌、頭頸癌等，也可以治療少見的黑色素瘤、何杰金氏淋巴瘤等，因此被癌症患者視為最後的一線希望。面對癌症侵襲來勢洶洶，健保身為國人健康守護的重要角色，將已獲諾貝爾獎及唐獎肯定的癌症免疫治療新藥納入健保雖可能加重財務負擔，但這是健保照顧癌症患者的必要政策與責任，也是我國健保癌症醫療創新的一頁。 u 為什麼癌症免疫藥品須限制經費？(109/03/27 更新) 癌症免疫藥品所費不貲，每人每年所需費用高達 200~400 萬元，且癌症免疫檢查點新藥的適應症廣泛，病患人數眾多，倘全面納入給付，其可能費用預估將近 60 億元，將造成健保預算排擠。因此，為控制癌症免疫藥品對健保之財務衝擊，健保藥物共同擬訂會議經過多次討論，達成共識以管控經費支應之方式，將與健保署達成協議之癌症免疫檢查點抑制劑新藥納入給付。 u 癌症免疫藥品開始給付時間及開放使用的條件為何？(109/03/27 更新) 癌症免疫藥品自 108 年 4 月 1 日上午 8 時起生效給付。由於癌症免疫療法是經由提升病人免疫系統，之後再由免疫系統去攻擊癌細胞，抑制癌症擴散或延遲惡化。因此，若病人自身的免疫系統有缺陷，就不適合接受癌症免疫治療。考量經費限制，癌症免疫藥品將限縮給付於目前已無其它藥物可使用，病人自身的免疫系統及身體狀況尚可運作，且效益較高的病人。 u 癌症免疫藥品若經費未用完，後續如何分配？民眾如何知道申請人數與給付情形？(109/03/27 更新) 由於不同癌症使用免疫新藥治療的結果差異性很大，健保署將視使用人數及申報醫令金額等資料，倘有病人因故未完成治療而有剩餘預算，健保署將持續

癌症免疫檢查點抑制劑健保給付問答集109/09/21 (第 8 版) 閱讀全文 »