癌藥書坊

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 腫瘤細胞透過過度活化的 CDK4/6-Cyclin D 軸心加速細胞週期進入 S 期，而 CDK4/6 抑制劑能精準鎖定並阻斷此傳導路徑，將癌細胞冷凍在 G1 期，為 荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌之臨床治療帶來突破性改變。 一、當細胞週期的「快攻傳導」失去控制 荷爾蒙受體陽性的乳癌細胞藉由雌激素信號放大 Cyclin D 表現，使 Rb 蛋白持續磷酸化失能，導致細胞無限制地跨越 G1/S 檢核點。 在正常細胞的週期運作中，G1 期向 S 期的過渡（G1/S transition）是一道戒備森嚴的門禁。這過程如同籃球比賽中的「防守陣型」： 雌激素的信號刺激 (Estrogen signaling)：腫瘤微環境中的雌激素如同場外教練發出的「快攻指令」，刺激細胞大量製造 Cyclin D 蛋白。 複合物形成 (Cyclin D – CDK4/6)：Cyclin D 與 CDK4/6（細胞週期素依賴性酵素 4/6） 結合形成具備酵素活性的複合物。這就像控球後衛與得分後衛完成的擋拆配合，準備突破防線。 Rb 蛋白磷酸化 (Phosphorylated Rb)：活化的 Cyclin D-CDK4/6 複合物會將抑癌蛋白 視網膜母細胞瘤蛋白 (Rb protein) 磷酸化。原本未磷酸化的 Rb 蛋白如同場上的嚴密貼身防守員，緊緊鎖住轉錄因子 E2F。一旦 Rb 被磷酸化，防守員就被「擋開」失位，釋放出 E2F。 E2F 驅動轉錄 (E2F-driven gene transcription)：獲釋的 E2F 隨即啟動 DNA 複製相關基因的轉錄，促使細胞進入 S 期 (S phase entry)，造成腫瘤細胞異常增殖 (Cell proliferation)。   二、 CDK4/6 抑制劑的作用機制 CDK4/6 抑制劑能競爭性阻斷 Cyclin D 與 CDK4/6 的結合，維持 Rb 蛋白的未磷酸化活性，進而將癌細胞鎖死於 G1 期。 CDK4/6 抑制劑的作用機制 當我們投予 CDK4/6 抑制劑 (CDK4/6 Inhibitors) 時，藥物會精準佔據 CDK4/6 的活性位點： 抑制磷酸化：防止 Rb 蛋白被磷酸化。 鎖定 E2F：保持活性（非磷酸化）狀態的 Rb 蛋白能持續夾住

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 高風險早期乳癌病人在接受術前化學治療後，手術當下仍然有殘餘腫瘤病灶往往暗示著更高的復發風險，而 monarchE 臨床試驗的預先指定分析顯示，加入術後輔助性細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4 和 6）抑制劑能為這群病人帶來顯著的臨床獲益 。 在日常的臨床治療中，我們經常面對荷爾蒙受體陽性（HR+）、人類表皮生長因子受體 2 陰性（ERBB2-，即 HER2-）、具高復發風險的早期乳癌患者。這些病人往往因為腫瘤負擔較大，在初診斷時便接受了術前化學治療以縮小腫瘤、增加乳房保留手術的機會。然而，正如我們在各大國際醫學會議上常討論的，這就像是一場高強度的「職業籃球總冠軍賽」，雖然術前化學治療在前半場成功壓制了對手的氣勢，但若場上仍留有未被清除的隱形威脅（即殘餘腫瘤病灶），在沒有強力防守策略支援的延長賽中，復發的風險依然居高不下。面對這些在接受術前化學治療後仍有高風險的病人，我們迫切需要更精準的術後輔助治療方案（Adjuvant therapy）來鞏固戰果。 monarchE 試驗深入探討了接受術前化學治療後的高風險族群，證實輔助性 abemaciclib 合併荷爾蒙治療能夠帶來具臨床意義的無侵襲性疾病存活期（IDFS）與遠端復發自由存活期（DRFS）改善 。 在臨床試驗 monarchE 的預先指定分析中，共有 2056 位患者在入組前接受了術前化學治療，佔總試驗人數的 37%。這群接受過術前化學治療的族群，其對照組在 2 年內的復發風險高達 19%，顯著高於整體的intent-to-treat（ITT）族群的 11%，證明其預後相對較差。這就好比在一場緊湊的「足球聯賽」中，面對了對方陣中極具侵略性的前鋒陣容，單靠傳統的荷爾蒙治療就像是單兵防守，難以全面阻絕微小轉移的威脅。然而，根據研究數據顯示，在接受輔助性 abemaciclib 合併荷爾蒙治療後，患者的 IDFS 與 DRFS 均展現了 39% 的相對風險降低（Hazard Ratio 分別為 0.61），2 年的 IDFS 與 DRFS 率分別絕對提升了 6.6% 與 6.7%。不論是在手術時殘餘的病理腫瘤大小（小於或等於2公分或是>2 公分）或陽性淋巴結數量（1 至 3 個或是大於或等於 4個）分組中，這種治療獲益都呈現一致的穩定表現。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在與乳癌對抗的「賽季」中，Gedatolisib 作為 PI3K/mTOR 雙重抑制劑，雖然口腔粘膜炎副作用是其最受關注的「強敵」，但在 VIKTORIA-1 試驗中，我們也觀察到其他需要管理的「球員傷病」（副作用）。除了口腔炎外，Gedatolisib 的副作用還包括以下幾項： 皮疹 (Rash)：精準打擊下的「擦邊球」 皮疹副作用的產生被認為與阻斷 PI3K 通路有關。當藥物鎖定 PI3K 這條腫瘤生長的路徑時，皮膚細胞有時會受到波及。這就像是一位棒球投手試圖投出精準的內角球來三振「打者-腫瘤」，但偶爾會投出「擦邊球」（Brush-back pitch）擊中皮膚這名球員。雖然會造成短暫的紅腫不適，但通常不會導致「球員退場」（停藥），因為在試驗中，因副作用導致的停藥率相當低。   嗜中性白血球低下 (Neutropenia) 臨床醫師對於 Gedatolisib 引起的嗜中性球低下「並不特別擔心」，但這仍是觀察到的副作用之一。與其他化療或 ADC 藥物相比，Gedatolisib 的骨髓抑制程度相對較輕，醫師通常能有效管理這項數據波動。   高血糖 (Hyperglycemia)：更乾淨的「控球」 這是 Gedatolisib 在臨床數據上的一大亮點。相比於同類藥物 Alpelisib，Gedatolisib 引起的高血糖發生率極低。在試驗中，即使納入糖化血色素（HbA1c）控制不佳的患者，Grade 3 高血糖的發生率僅在 0% 至 2.6% 之間。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 Gedatolisib在 VIKTORIA-1 試驗中展現潛力的 PI3K/mTOR 雙重抑制劑，雖然在控制 PI3K 突變或野生型乳癌方面表現優異，但其引起的口腔粘膜炎（Stomatitis）確實是臨床管理上的重要課題。   身為臨床醫師，要預防並降低 Gedatolisib 引起的口腔粘膜炎，我們可以從以下幾個精準醫療的「防守戰術」著手： 1.識破 mTOR 的「防守盲點」 Gedatolisib 同時作用於 PI3K 與 mTOR 路徑。這就像是一場籃球賽中的「雙人包夾戰術」 (Double-team)：我們派出了兩名防守大將同時防堵腫瘤細胞的進攻路線。然而，防守mTOR 的這位球員雖然防守範圍廣，但「脾氣較暴躁」，其抑制作用往往會產生口腔炎等副作用。   第一道防線：預防性類固醇漱口水 (Steroid Mouthwash) 降低口腔粘膜炎最有效的策略是預防性使用類固醇漱口水。 及早進場： 臨床醫師應參考過去 Everolimus 的使用經驗（如 SWISH 試驗），建議患者從治療的第一天開始就規律使用類固醇漱口水，而不是等到口腔黏膜出現紅腫才來個「後援補位」。 規律執行預防性的類固醇漱口水： 文件指出，規律使用類固醇漱口水可以顯著降低口腔粘膜炎的發生率。雖然在 VIKTORIA-1 試驗中觀察到 嚴重等級的口腔粘膜炎的比率約在 12% 至 19% 之間，但由於其治療中斷率相當低，顯示透過適當的藥物管理，這些副作用是可以被有效控制的。   戰術監控：定期門診與患者衛教 在治療初期，特別是 Gedatolisib 採用的「三週給藥、一週休息」的靜脈注射模式 (3 weeks on / 1 week off) 中，醫師需要密切監控患者的口腔健康狀況。 區別診斷： 雖然 Gedatolisib 的血糖異常（Hyperglycemia）與皮疹（Rash）發生率低於 Alpelisib，但嚴重等級的口腔粘膜炎仍是主要的治療上的限制因素。 衛教重要性： 讓患者明白，使用類固醇漱口水就像是棒球比賽中球員戴上防護頭盔或是護膝，是為了確保能持續留在場上打擊（持續治療），而非因為受傷（副作用）而被迫退場。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 一、後 CDK4/6 抑制劑時代的 PI3K 通道之荷爾蒙治療抗藥性困境 轉移性荷爾蒙受體陽性/HER陰性乳癌患者在 CDK4/6 抑制劑一線治療惡化後，常因合併 PIK3CA 基因突變導致旁路信號活化，使傳統後續治療的無惡化生存期（PFS）面臨瓶頸。   在轉移性荷爾蒙受體陽性/HER陰性乳癌的臨床常態治療中，CDK4/6 抑制劑（如 :Abemaciclib、Palbociclib、Ribociclib）聯合荷爾蒙治療（Endocrine Therapy），早已是雷打不動作為一線主力的黃金標準。這套戰術在臨床上如同擁有一位聯盟頂級的「全能控球後衛」，能夠完美掌控比賽節奏，在初期精準壓制腫瘤的增殖。   然而，當疾病進入「後 CDK4/6 抑制劑時代」，腫瘤微環境的異質性（Tumor Heterogeneity）與基因突變便會開始反撲。統計顯示，約有高達 40% 的患者會出現 PIK3CA 基因突變，導致下游的 PI3K/Akt/mTOR 傳導路徑（Pathway）發生異常活化。此時，腫瘤細胞就像是一個極度靈活、擅長交叉變向運球的明星後衛，只要一線防守略有鬆懈，它就能迅速鑽入 PI3K 通道的防守空隙，進而引發腫瘤對內分泌治療的全面荷爾蒙治療抗藥性。   在過去，當一線防線失守且伴隨 PI3K 突變時，後續的二線臨床選擇變得極其複雜與糾結。雖然傳統有針對單一靶點的 PI3K 抑制劑（如:Alpelisib），但因為單一通道封鎖容易誘發上游或旁路反饋調節，導致無惡化生存期（Progression-Free Survival, PFS）的進步空間相對有限，且常伴隨嚴重的代謝副作用，讓臨床醫師在調兵遣將時飽受掣肘。   二、 解決方案：VIKTORIA-1 試驗與 Gedatolisib 的雙重封鎖機制 Gedatolisib 作為靜脈注射的 PI3K/mTOR 雙重抑制劑，在 VIKTORIA-1 研究中將 PFS 從 5.6 個月大幅拉長至 11.3 個月，並以極低的血糖異常發生率優化了臨床毒性管理。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 OPTIMA 試驗：Prosigna (ROR) 分數的「選秀權」 長期以來，我們對於停經前、淋巴結陽性（1-3 顆）的早期荷爾蒙受體陽性/HER陰性乳癌患者，術後是否該使用輔助性化療感到糾結。OPTIMA 試驗 為我們提供了新的方向。