知癌防癌 翻轉人生小學堂第72集 首播公告:由案例解析 來了解BRAF V600E突變大腸癌治療
陳駿逸醫師的”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第72集YouTube首播公告: 題目: 由案例解析 來了解BRAF V600E突變大腸癌治療 影片連結: https://youtu.be/-cS-9lwf8GM 2023年11月25日晚上20:00 開始 BRAF基因突變的大腸直腸癌佔轉移性大腸直腸癌的 8%-12%，是臨床和生物學上最具侵襲性的大腸直腸癌亞組，預後不好。
BRAF
Encorafenib(破癌癒)+Binimetinib :BRAF V600E基因突變之肺癌治療的新選擇
BRAF基因突變在非小細胞肺癌中的發生率大約為1%-3%，BRAF基因突變之肺癌的患者整體預後較差。目前主要治療方案是口服BRAF標靶藥物Dabrafenib（TafinlarR，泰伏樂/達拉非尼）搭配口服MEK標靶藥物trametinib (Mekinist，麥欣霓/曲美替尼)。2023年美國杜克癌症研究所於臨床腫瘤學雜誌上《Journal of Clinical Oncology 》發表了一項採用另一款口服BRAF標靶藥物 Encorafenib (迫癌癒/康奈非尼，Braftovi)加上另一款口服MEK標靶藥物 Binimetinib治療BRAF V600E基因突變的非小細胞肺癌研究。 有迫切的臨床需求，迎來新型雙標靶的希望 找出非小細胞肺癌的致癌驅動基因變異和對應之有效標靶治療，顯著改善了轉移性非小細胞肺癌患者的治療成績，同時，亦確立了基因檢測在臨床非小細胞肺癌診療中的重要作用。BRAF基因突變在非小細胞肺癌中的發生率大約為1%-3%，而其中有一半的BRAF基因突變為BRAFV 600E基因突變。 BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以透過啟動促進MAPK途徑爾活化RAS下游的訊號。
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美國FDA核准Lonsurf(朗斯弗)搭配bevacizumab可用於治療轉移性大腸直腸癌
美國FDA於2023年核准Trifluridine/tipiracil(朗斯弗,Lonsurf) 搭配bevacizumab (貝伐珠單抗, Avastin/癌思停、生物相似藥: Zirabev/力癌停、Alymsys/艾麥思、Onbevzi/安備咨），可以用於治療成人晚期或轉移性大腸直腸癌患者。這些患者過去曾經接受含有5-Fu(氟嘧啶類)、oxaliplatin(奧沙利鉑)和Irinotecan(伊立替康)的化療，抗VEGF的標靶治療，以及抗EGFR的標靶治療（若患者的RAS為野生型）。 2020年，預估全球有超過190萬人診斷患有大腸直腸癌，並有93.5萬人死於大腸直腸癌。所有癌症患者中，預估約每十位癌症患者就有一位因為大腸直腸癌而死亡。晚期大腸直腸癌的預後不良，五年生存率只有15%。
知癌防癌 翻轉人生小學堂第62集 首播公告:晚期BRAF基因突變大腸直腸癌的標靶治療
”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第62集 陳駿逸醫師YouTube首播公告: 晚期BRAF基因突變大腸直腸癌的標靶治療 影片連結: https://youtu.be/JlFfHDUxqpo 2023年09月16日晚上20:00 開始 許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌 在治療之前，需要搞清楚 是否存在有KRAS或是 NRAS、 或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形， 因為 這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。 但是還有一個重要的基因突變，約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右， 也是一個相當重要的突變基因， 那就是BRAF 。
知癌防癌 翻轉人生小學堂第64集 首播公告:晚期BRAF基因突變大腸直腸癌 免疫治療的未來
”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第64集 陳駿逸醫師YouTube首播公告: 晚期BRAF基因突變大腸直腸癌 免疫治療的未來 影片連結: https://youtu.be/KBUwai7JG9Y
朗斯弗治療轉移性大腸直腸癌 加上抗血管新生的標靶藥物療效會更好
Trifluridine/tipiracil (TAS-102，Lonsurf、朗斯弗)是由胸腺嘧啶基底的核苷類似物trifluridine，及thymidine phosphorylase 抑制劑tipiracil，以莫耳數比1:0.5 (重量比為1:0.471)所組成。內含的 tipiracil 可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase代謝而增加 trifluridine 的暴露。 Trifluridine是胸腺嘧啶基底的核苷類似物，進入癌細胞後會直接嵌入DNA並干擾 DNA 合成及抑制癌細胞增生；tipiracil為thymidine phosphorylase 抑制劑，可以抑制 trifluridine被代謝而增加癌細胞對trifluridine的暴露。。基礎實驗證實 Trifluridine/tipiracil 對小鼠身上的 KRAS 野生型及突變型人類大腸直腸腫瘤移植具抗腫瘤活性。 朗斯弗目前核准可以使用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌之成人病人，包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin及 irinotecan 為基礎的化療，和抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)療法；若 RAS 為野生型(wild type)，則需接受過抗表皮生長因子受體(anti-EGFR)療法。 另外朗斯弗目前核准也可以使用於治療先前曾接受兩種(含)以上治療（包括含 fluoropyrimidine—、platinum—、taxane—或irinotecan 為基礎的化學療法，以及 HER2/neu 標靶治療[如果適合]）的轉移性胃腺癌或胃食道接合處腺癌病人。
使用維他命C 來對抗轉移性大腸直腸癌EGFR標靶治療的抗藥性
為了找到改善轉移性大腸直腸癌預後的最佳治療策略，醫學界做了許多努力。 具體而言，在 RAS、BRAF基因屬於野生型和 MSS(微衛星狀態穩定)的轉移性大腸直腸癌中，化療 (5-FU、irinotecan、oxall[latin)、血管內皮生長子 (VEGF)、表皮生長因子受體 ( EGFR） 和多激酶的標靶藥物，已被廣泛用於治療轉移性腸癌的主要治療方式。事實上，EGFR標靶治療被發現可以將轉移性大腸直腸癌的總體生存率提高 10-20% 。然而，耐藥性 隨著 KRAS 和 BRAF 突變的出現，這種標靶治療不可避免地會出現抗藥性，分別是因為影響細胞訊號通路和腫瘤微環境的內在和外在機制所驅動。 對EGFR標靶治療之所以發生抗藥性的內在機制:包括經由基因組改變和蛋白質磷酸化激活去影響 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 訊號通路。 此外，因為ERBB2/MET 的基因擴增和異常 IGF-1R 的活化也會刺激 EGFR 訊號通路的補償性反饋迴路信號傳導。 此外，上皮-間充質的轉化、糖酵解、脂質合成、脂肪酸氧化和維生素缺乏也是導致EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性的因素。 另一方面，腫瘤微環境也對EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性方面發揮作用。 這包括降低了發揮抗體依賴性細胞毒殺性的自然殺手細胞和巨噬細胞的功能障礙，以及讓作用型的T 細胞密度降低和壓抑免疫作用的PD-L1 蛋白表達增加，這些都是有助於癌細道存活的。而導致EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性的其他因素是癌症相關的成纖維細胞分泌了激活 RAS 或 MET 訊號通路，且促有絲分裂的生長因子釋放，以及異常的癌症血管生成。 導致EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性的另一個方面是由於經治療下所存活癌細胞的異質抗藥群體的出現引起的（即雖是EGFR藥物敏感的 RAS/BRAF 野生型細胞，但它們沒有被抗 EGFR 標靶治療消除）。 口服維他命C後的組織和血漿濃度，會受到人體嚴格地控制。 通常，體內維他命C的體內總體含量度在 300 毫克到約 2 克之間。維他命C的血漿濃度受到嚴格控制，一般不超過100μM。 粗略地說，在 30-180 毫克/天的適度維他命C的攝取量下，大約70-90% 的維他命C會被體內吸收。 然而，當口服維他命C劑量超過 1 克/天時，人體的吸收會減少到不足50%，並且吸收後的抗
抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合 治療BRAF V600E突變大腸直腸癌
一項發表於2023年Nat. Medicine期刊(Nature Medicine volume 29, pages458–466 (2023))之第二期的臨床試驗評估BRAF V600E突變的大腸直腸癌且接受過至少一種治療的患者，探討並評估給予BRAF抑制劑、MEK抑制劑搭配免疫治療(dabrafenib/ trametinib /sparatlizumab -PDR001)的療效。 該臨床試驗共入組37名患者。確認為治療後的腫瘤緩解率為24.3%，疾病控制率為70.3%；其中32名為微衛星狀態穩定患者的治療腫瘤緩解率為28.1%， 疾病控制率為71.9%。 而未接受過BRAF標靶藥物和免疫治療的微衛星狀態穩定患者中，抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療後的腫瘤緩解率為25%，疾病控制率為75%。與過去已經接受過BRAF標靶治療的患者相比，是具有優勢的。 在既往沒有 BRAF標靶治療過的患者，給予PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的三藥物組合的治療有效率近乎25%，相較於BRAF/MEK抑制劑的組合的歷史數據之7%讓，狠狠地增加了超過三倍。這治療有效率也優於 encorafenib(破癌癒)與cetuximab組合的 20%，而encorafenib與cetuximab的治療組合是當前FDA核准的 BRAFV600E 大腸癌的標準治療。 PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的治療組合還觀察到疾病控制時間增加的證據，中位 PFS 為 5 個月（而使用 BRAF/MEK雙藥物組合僅 3.5 個月），有57% 的患者繼續治療時間超過6 個月，18% 的患者繼續治療時間超過 1 年。 通過對治療前後的樣本進行分析，發現與疾病控制時間(PFS)＜6個月相比，其PFS＞6個月患者的CD45免疫細胞、T細胞和CD8 T細胞增加，腫瘤上皮細胞顯著減少。
BRAF V600E基因突變的轉移性腸癌 雙標靶加化療 有潛力突破困境
Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼/破癌癒)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。 2020年4月9日，美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab（商品名Erbitux）的合併治療用藥方案，用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之大腸直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果，收錄665例BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者進行分組試驗， 在 BEACON CRC臨床試驗中，encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月，治療的客觀緩解率為 19.5%。 在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變 之轉移性大腸直腸癌患者的研究中 （ANCHOR CRC臨床試驗），encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月)，治療的客觀緩解率為 48%.。 2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果，將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中，於 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計 安全先導的探索研究，目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性，然後再進行第3 期的研究。 安全導入試驗中收錄了 57 名患者， 所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性大腸直腸癌，既往都接受過全身治療，疾病皆為可評估的，體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。 患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療，也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。 有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者
如何分期和風險評估致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床的建議
ESMO對於分期和風險評估的臨床實務建議 必須有記錄完整的病史，包括準確的吸煙史和合併症、體重減輕、體能狀態和理學檢查。 需要進行標準的抽血檢驗，包括常規血液學、腎和肝功能以及骨生化測試。 其他測試，例如:血脂肪和肌酸激酶水平，此乃取決於將要使用的靶向治療的毒性。 如果標靶治療可能導致心臟的不良反應，包括節律改變（例如長 QT），則需要進行心電圖檢查。 診斷時應進行胸部和上腹部（包括肝臟和腎上腺）進行顯影劑增的電腦斷層掃描 。 所有轉移性疾病患者的診斷，都應考慮中樞神經系統 (CNS) 影像學，並且對於有神經系統症狀或體徵的患者更是必需的。 如果可行，應考慮對所有患者進行中樞神經系統成像和腦部磁振造影。 如果臨床上懷疑骨轉移，則需要骨掃瞄檢查。 骨掃瞄檢查與電腦斷層掃描結合，可用於檢測骨轉移。正子攝影是檢測骨轉移最敏感的方法。 對於有疑似寡轉移性疾病的患者，推薦使用正子攝影和腦部磁振造影。 在影像學研究中存在孤立轉移部位時，應努力獲得4期疾病的細胞學或組織學確認 。 對於寡轉移性疾病，如果縱隔疾病可能會影響治療計劃，則應進行病理學證實。 分期根據美國癌症聯合委員會 (AJCC)/國際癌症控制聯盟 (UICC) TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）第 8 版分期手冊進行分期。 建議在治療 8-12 週後進行治療反應的評估，使用與最初證明腫瘤病變相同的放射學檢查。 不推薦常規進行正子攝影的追蹤，因為儘管敏感性高，但特異性相對較低。 測量和反應評估應遵循實體瘤反應評估標準 (RECIST) 。