用心精準醫療

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   Claudin 18.2 標靶治療在臨床治療實務中最核心、也最棘手的麻煩點，就是時空異質性（Spatiotemporal Heterogeneity）。這直接打破了我們對癌症標靶治療靶點「一成不變」的理想化假設，並對「什麼時候用藥」以及「不同病灶是否同樣有效」提出了關鍵性的臨床挑戰。   空間的異質性: 腹膜轉移灶的「隱形危機」與 EMT （上皮間質轉化）機制： 研究數據顯示，腫瘤原發灶與淋巴結轉移灶的一致性高達 86%，這給了臨床醫生很大的信心（切原發灶或淋巴結活檢通常能代表彼此）。然而，腹膜轉移病灶中 Claudin 18.2的表達降低，卻是一個棘手的麻煩點。胃癌（尤其是彌漫型胃癌）極容易發生腹膜播散，在轉移過程中，腫瘤細胞為了獲得更強的游走和侵襲能力，會啟動 EMT 方程式，從「上皮細胞」形態轉變為「間質細胞」形態。   Claudin 18.2 不是因為基因突變或擴增而產生的「壞蛋白」，它是胃黏膜上皮細胞原生的「家族烙印」（Lineage /印記）。只要這個細胞的祖先是胃上皮細胞，無論它惡變成什麼亞型的胃癌，它都有可能都帶著這個烙印。既然 Claudin 18.2 是一個Lineage標記（marker），它本質上是「上皮細胞」的特徵。當癌細胞通過 EMT 拋棄了上皮細胞的身份時，Claudin 18.2 的表達自然會隨之下降或關閉。   所以臨床上的隱憂，腹膜轉移是胃癌患者最主要的死因之一（常伴隨有大量腹水）。如果腹膜轉移病灶的 Claudin 18.2 表達降低，這意味著Claudin 18.2抗體藥物Zolbetuximab或ADC(抗體化療複合體)藥物在腫瘤原發病灶可能打得如火如荼，卻可能對腹膜轉移灶是「鞭長莫及」。   時間的異質性： 化療會引起Lineage的轉換（Switching）。傳統認知中，我們常認為化療破壞癌細胞後會釋放更多抗原，或提高靶點暴露。但多項研究數據卻給出了相反的殘酷現實，就是大約 40% 的患者在常規化療後，Claudin 18.2的表達會降低。傳統化療可能會優先殺傷了那些高度分化、保留了較多上皮特徵（高表達 Claudin 18.2）的化療敏感性之胃癌細胞；而留下來的、具備抗藥的「種子細胞」，往往是那些分化程度低、甚至發生了 EMT 的胃癌細胞，治療靶點Cla

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   作為全球首個成功上市的 Claudin 18.2 標靶藥物，Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）的成功不僅是一劑新藥的問世，更是「非癌基因驅動/結構脆弱性靶點」在臨床上獲得全面證實的教科書級案例。我們可以從以下三個維度進行深度解讀。 一、純粹的免疫作用（ADCC + CDC）機制的極致發揮： Zolbetuximab抗本身幾乎沒有阻斷信號傳遞的活性（它不像 EGFR 抗體藥物，如cetuximab那樣能切斷細胞2k7生長信號）。它的成功，完全依賴於它作為一個「完美靶向導航標」，可以激發的強效體液與細胞免疫反應。Zolbetuximab的 Fc 段結合在癌細胞表面後，會像磁鐵一樣吸引自然殺手細胞（NK cells）等免疫細胞前來，釋放穿孔素和顆粒酶直接「物理超度」癌細胞，啟動ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性）。Zolbetuximab也會通過激活補體系統，在癌細胞膜上打洞（形成膜攻擊複合物），導致細胞裂解，造成CDC（補體依賴的細胞毒性）的免疫作用。   因為 Claudin 18.2 在癌細胞表面高度暴露，Zolbetuximab不需要管這個蛋白本身有什麼的功能，只要能死死黏住它，就能引導免疫系統進行精準的「精確轟炸」。   Zolbetuximab用2期到3期扎實的研究數據證明了其在胃癌一線治療的霸主地位。FAST 研究發現，在超過70%的胃癌細胞陽性的高度富集人群中，Zolbetuximab聯合化療直接將死亡風險降低了 45%，這在晚期胃癌領域是極其罕見的巨大進步。SPOTLIGHT & GLOW 這兩項全球多中心研究分別展示Zolbetuximab聯合了不同的標準一線化療方案（mFOLFOX6 / CAPOX），均取得了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的顯著雙重獲益。這直接證實Zolbetuximab徹底改變了 Claudin 18.2 陽性晚期胃癌的一線治療格局。   三、 特異性不良反應： 正如硬幣的另一面，Zolbetuximab會對胃黏膜的「精準誤傷」，完美地由其「組織特異性」所決定。因為它不靶向其他的器官，所以沒有傳統化療的骨髓抑制或 EGFR 標靶藥的嚴重皮疹，Zolbetuximab的毒性高度集中在胃黏膜。雖然正常胃上皮細胞的 Claudi

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）是一種標靶 CLDN18.2 蛋白的全球首創（First-in-class）單株抗體藥物。美國 FDA 於 2024 年核准其上市，專門用於一線治療 CLDN18.2 陽性且 HER2 陰性的局部晚期無法切除或轉移性胃癌及胃食道交界處腺癌。Zolbetuximab的獨特生物學效應，以及未來的三合一療法、新興技術分層、新靶點 Claudin 6，為整個精準腫瘤學指明了下一階段的演進方向。   以下為Zolbetuximab未來發展的核心像： 一、 轉化醫學的驚喜：從「冷」到「熱」的微環境重塑 轉化研究的 RNA-seq 數據提供了一個確切證據，證實Zolbetuximab不僅僅是在前線殺敵，它還能扮演了「戰地吹哨人」的角色。Zolbetuximab結合CLDN18.2後，不僅招募了自然殺手細胞和巨噬細胞。執行 ADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity/抗體依賴性細胞介導的細胞毒性)/ADCP (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis/抗體依賴性細胞吞噬作用效應)，ADCC 和 ADCP 是免疫學與抗體藥物開發中的兩大關鍵機制，兩者皆屬於抗體透過其 Fc 段與免疫細胞上的受體結合後，所產生的標靶細胞毒殺與清除作用。   抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用機制，是抗體的 Fab 端結合標靶（如癌細胞），其 Fc 端則與自然殺手 (NK) 細胞上的受體結合。這會觸發 NK 細胞釋放穿孔素和顆粒酶等毒性物質，直接摧毀目標細胞。抗體依賴性細胞吞噬作用作用機制則是抗體同樣會結合標靶，但其 Fc 端主要與巨噬細胞、單核細胞或中性粒細胞等吞噬細胞結合。這些細胞會將目標包裹、吞噬並加以分解，從體內清除病原體或癌細胞。   Zolbetuximab更上調了 CXCL9/10/11 等趨化因子，這些因子就像是免疫系統的「集結號」，成功把原本不善戰鬥的CD8+ T細胞（殺傷性T細胞）吸引進了腫瘤內部。所以Zolbetuximab是免疫熱化（Immune Heating）的藥物  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   對胃癌與胰腺癌的對比分析，精準地指出了即使是同一個蛋白靶點，在不同的組織譜系和生物學背景下，此一抗癌藥的「引信」-Claudin 18.2也會發生質的改變。這為我們理解「結構脆弱性」靶點提供了更深維度的空間與微環境視角。   胃癌 vs 胰臟癌，同一靶點的「雙面人生」。將這兩種疾病在靶點背後的生物學差異進行拆解： 生物學維度 胃癌 （Zolbetuximab試驗成功） 胰臟癌 （CLEAM 試驗失敗） 表達本質 表達本質譜系保留（Native Retention）：胃黏膜原生蛋白，因極性喪失而暴露。 。異位表達（Ectopic Expression）：胰腺原生不表達，因惡性轉化而異常開啟。 亞細胞定位 主要在細胞膜：抗體在細胞外「看得見、摸得著」。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）是一種標靶 CLDN18.2 蛋白的全球首創（First-in-class）單株抗體藥物。美國 FDA 於 2024 年核准其上市，專門用於一線治療 CLDN18.2 陽性且 HER2 陰性的局部晚期無法切除或轉移性胃癌及胃食道交界處腺癌。Zolbetuximab的獨特生物學效應，以及未來的三合一療法、新興技術分層、新靶點 Claudin 6，為整個精準腫瘤學指明了下一階段的演進方向。   以下為Zolbetuximab未來發展的核心像： 一、 轉化醫學的驚喜：從「冷」到「熱」的微環境重塑 轉化研究的 RNA-seq 數據提供了一個確切證據，證實Zolbetuximab不僅僅是在前線殺敵，它還能扮演了「戰地吹哨人」的角色。Zolbetuximab結合CLDN18.2後，不僅招募了自然殺手細胞和巨噬細胞。執行 ADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity/抗體依賴性細胞介導的細胞毒性)/ADCP (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis/抗體依賴性細胞吞噬作用效應)，ADCC 和 ADCP 是免疫學與抗體藥物開發中的兩大關鍵機制，兩者皆屬於抗體透過其 Fc 段與免疫細胞上的受體結合後，所產生的標靶細胞毒殺與清除作用。   抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用機制，是抗體的 Fab 端結合標靶（如癌細胞），其 Fc 端則與自然殺手 (NK) 細胞上的受體結合。這會觸發 NK 細胞釋放穿孔素和顆粒酶等毒性物質，直接摧毀目標細胞。抗體依賴性細胞吞噬作用作用機制則是抗體同樣會結合標靶，但其 Fc 端主要與巨噬細胞、單核細胞或中性粒細胞等吞噬細胞結合。這些細胞會將目標包裹、吞噬並加以分解，從體內清除病原體或癌細胞。   Zolbetuximab更上調了 CXCL9/10/11 等趨化因子，這些因子就像是免疫系統的「集結號」，成功把原本不善戰鬥的CD8+ T細胞（殺傷性T細胞）吸引進了腫瘤內部。所以Zolbetuximab是免疫熱化（Immune Heating）的藥物

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   當前癌症精準醫療正在發生的一場概念性範式轉變（Paradigm Shift）。從“致癌基因成癮/依賴（Oncogenic Addiction）”朝向“結構脆弱性（Architectural Vulnerability）”的跨越，正是新一代抗體藥物（例如:ADC-抗體化療複合體藥物、雙特異性抗體、CAR-T）能夠大放異彩的底層邏輯。   核心機制對比：致癌基因成癮/依賴 vs 結構脆弱性 特徵維度 傳統靶標（如 EGFR, ALK, KRAS） 新興非癌基因靶標（如 Claudin 18.2, CEACAM5） 生物學角色 驅動因子（Driver）： 腫瘤生長的“油門”，細胞增殖和存活絕對依賴它。 乘客/譜系標記（Passenger/Lineage）：腫瘤生長不需要它，不提供生存優勢。 脆弱性本質 功能依賴性（生化信號通路的阻斷）。