標靶治療

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 面對胃癌的高致死率，除了需要更多新進的手術方式外，更需要尋找更有效的手術前之藥物治療方案 。晚期胃癌精準醫療的開啟之路其實頗為曲折，除了FOLFOX 和 XELOX 等氟尿嘧啶類和鉑類藥物的化療方案雖然具有較好抗腫瘤療效，但由於消化道症狀和骨髓抑制等藥物的副作用，患者的治療品質與效果往往不好 。 隨後免疫檢查點的發現，免疫治療為胃癌患者帶來新的希望。臨床試驗已證明免疫檢查點抑制劑藥物對於高度微衛星不穩定患者和免疫指標較高(亦即聯合陽性分數CPS )患者，較容易具有顯著的療效 。 另一方面，基於胃癌的標靶藥物治療中，以人類表皮生長因子受體 ‑2 （ human epidermal growth factor receptor‑2 ， HER‑2 ）在胃癌的臨床治療中最得到廣泛應用，但胃癌患者的 HER2 陽性率大約1成，表示著仍然有大多數患者無法得到有效的標靶治療。 Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能： （ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。 （ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。 在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性治療的新靶點。除此之外，再正常狀態下， Claudin 18.2 與細胞間緊密連接超分子複合體結合，難以與血液中的抗體相結合，但當胃上皮細胞發生惡變時，由於細胞的極性發生變化，導致 Claudin 18.2 在癌細胞的表面高度且穩定地表達，這也為胃癌細胞之靶向治療提供了新的生物標誌物治療選擇。 Claudin 18.2 在正常胃黏膜組織中低表達，在未分化的胃之幹細胞中完全不表達，但在胃癌細胞中誒有表現為過表達現象。 1 項收錄了 105 例胃印戒細胞癌標本的研究，通過免疫組織化學染色發現： 95.2% 的胃癌標本之 Claudin 18.2 表達為陽性，其中更有’64.8% 的標本表現為中、強陽性染色。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   Claudin 18.2 是 Claudin 蛋白質家族成員之一，它是胃癌中特異性高表達的跨膜蛋白質，已成為最新的治療靶點。Claudin 蛋白質家族是一類跨膜蛋白質，共有 27 種的亞型，主要是在上皮細胞和內皮細胞中表達，組成了細胞間緊密的連接，並調控細胞內外物質選擇性地通過及維持細胞極性的作用。人類的CLDN18 基因位於染色體 3q22 上，全長約 35kb ，由 6 個外顯子和 5 個內含子所組成。此外， Claudin 蛋白質家族還參與癌細胞的訊號轉導、增殖、分化、遷移等功能的調控。 先前已經有研究發現：多種 Claudin 蛋白質家族成員在人體消化道細胞中均有表達，參與多種腸道疾病的調控，且與胃腸道惡性腫瘤的發生與發展有密切關係。   Claudin 18.2 是 Claudin18 蛋白質的第二種亞型，具有 4 個跨膜螺旋區的結構，其氨基端和羧基端均位於細胞質中，而 4 個跨膜螺旋區結構形成 2 個細胞外環，發揮細胞間緊密連接穩定性和選擇性屏障的功能。此外，有研究發現 Claudin 18.2 可以透過調節 EGFR‑ERK的訊號通路以及蛋白激酶 C的訊號通路等調節腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，所以會與腫瘤的不良預後密切有關。在分子機制方面，cyclic AMP-responsive element binding protein（CREB ）可以結合 Claudin 18.2 基因的啟動子位點，而被磷酸化啟動的 CREB 可以啟動 Claudin 18.2 蛋白的作用。而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能： （ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。 （ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。     Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性抗癌治療的新靶點。   目前，探討是否具備有PD‑L1 、 HER2

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/呋喹替尼，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法，以及（如果 RAS 基因為野生型）。   而Fruquintinib是一種口服、有潛力且高度VEGFR的專一性標靶藥物，抑制血管內皮生長因子受體-1/2/3，在多中心、雙盲及隨機化的第 3 期臨床試驗 (FRUTIGA)，則探討Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療，對比於安慰劑合併太平洋紫杉醇，去治療胃腺癌或胃食道交接處腺癌患者的療效。共收錄了703 名接受氟尿嘧啶和含鉑化療後病情惡化的晚期胃腺癌或胃食道連接部腺癌患者，按照1:1比例隨機分配接受Fruquintinib（每日一次口服4 mg，）或安慰劑，太平洋紫杉醇化療(每3 週的第1、8 天給予80 mg/m2）。研究結果是正面的，因為雙重主要研究終點之一的無惡化存活期 (PFS) 已達到，接受Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療組的中位 PFS 為 5.6 個月，僅太平洋紫杉醇化療組為 2.7 個月；風險比 0.57。另一個雙重主要終點，整體存活期中位分別為9.6 個月與 8.4 個月，風險比 0.96。   Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療方案之最常見的嚴重等級不良事件是嗜中性白血球減少症、白血球減少症和貧血。對於晚期胃腺癌或胃食道連接部腺癌華裔患者，Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療作為胃腺癌或胃食道交接處腺癌患者的第二線治療方案，可以顯著改善疾病控制時間，因此可能成為這些患者的另一種治療選擇。       #fruquintinib

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/伏腸剋/呋喹替尼，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法。   在 FRESCO-2 (NCT04322539) 和 FRESCO (NCT02314819) 中評估了標靶治療藥物fruquintinib的療效。    FRESCO-2 (NCT04322539) 是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估了 691 名難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者在接受過氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶療法、如果 RAS 野生型之腸癌則接受抗 EGFR標靶治療，以及至少使用過TAS-102 (朗斯弗/LONSURF/學名trifluridine/tipiracil)或癌瑞格（學名：Regorafenib。 而FRESCO 是一項在中國進行的多中心安慰劑對照性的臨床試驗，對 416 名在接受氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療期間或之後病情出現惡化的轉移性大腸直腸癌患者進行了評估。   在兩項試驗中，患者被隨機分配接受每日一次口服fruquintinib 5 毫克的治療或安慰劑治療，治療療程為每 28 天，每一個療程的前 21 天服用該藥物，並接受最佳支持治療。患者接受治療直至病情進展或出現不可接受的毒性。   總體存活時間是兩項試驗的主要療效結果。   在 FRESCO-2 中，接受fruquintinib治療的患者的中位總體存活時間為 7.4 個月，安慰劑組的中位 總體存活時間為 4.8 個月，風險比為0.66。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/呋喹替尼/伏腸剋，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法，以及如果 RAS 基因為野生型。在真實世界的臨床實務中fruquintinib有時會與其他抗癌藥物合併使用，但其療效和安全性仍不清楚。在一項多中心真實世界的研究中，對fruquintinib在轉移性大腸直腸癌後線治療的真實世界的臨床實務進行了全面分析。   而Fruquintinib是一種口服、有潛力且高度VEGFR的專一性標靶藥物，抑制血管內皮生長因子受體-1/2/3。而該研究收錄了 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 31 日在6 個中心收治的難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，對接受fruquintinib治療的患者，進行分析。患者分為兩組：單一療法組（僅使用fruquintinib治療）和含有fruquintinib的合併治療組（接受fruquintinib標靶治療合併化療和/或PD-1 的免疫藥物治療）。   結果如下: 哀研究共納入 520 位患者。中位追蹤時間為9.7個月。疾病控制率為64.8%。中位疾病控制時間為 5.0 個月，中位總體存活期為 11.4 個月。其中，387 例（74.4%）僅接受fruquintinib治療，133 例（25.6%）接受含有fruquintinib的合併治療。 高達91.3%的患者報告了有不良事件。 3 度或 4 度毒性發生率為 42.4%。沒有發生與治療相關的死亡。   治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，無論是使用fruquintinib單用或fruquintinib與其他藥物的合併治療，均對表現出顯著的療效和良好的耐受性。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   Fruquintinib（Fruzaqla/伏腸剋/呋喹替尼，武田製藥公司）是一種口服、有潛力且高度VEGFR的專一性標靶藥物，抑制血管內皮生長因子受體-1/2/3。   發表在2023年Lancet醫學雜誌上的這篇名為” FRESCO-2”的第三期臨床試驗之研究報告，這是一項國際、多中心、隨機、雙盲、的3 期研究，比較fruquintinib與安慰劑在難治性轉移性大腸直腸癌患者中的療效。   對於晚期之化療難治性大腸直腸癌患者，可以提供之有效的全身性治療選擇很少。該研究的目的是評估fruquintinib對於已經接受大量治療的轉移性大腸直腸癌患者的療效和安全性。   FRESCO-2是在 14 個國家的 124 家醫院和癌症中心所進行了一項國際、隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期研究。收錄了年齡 18 歲或以上（日本為 ≥ 20 歲）的患者，這些患者經組織學或細胞學證實患有轉移性大腸直腸腺癌，並已經接受過所有當前標準批准的細胞毒性和標靶療法，並且在使用至少使用過TAS-102 (朗斯弗/LONSURF/學名trifluridine/tipiracil)或癌瑞格（學名：Regorafenib，或兩者治療皆有後病情惡化或不耐受。符合條件的患者被隨機分配（按照2:1）接受口服每天一次fruquintinib 5 mg或匹配的安慰劑治療，第 1 至 21 天，28 天為一個療程，同時接受最佳支持治療。分層因子包括先前的TAS-102或癌瑞格治療，或兩者兼有，RAS 突變狀態和轉移性疾病持續時間。   患者、研究人員、研究地點人員和申辦者（除選定的申辦者藥物警戒人員外）均不知道研究組的分配情況。主要研究之終點是總體存活率，定義為從隨機分組到因任何原因死亡的時間。當預期總體存活事件發生約三分之一時，進行了非約束性無效性分析。最終分析在 480 個總體存活事件後進行。