CIK(細胞激素誘導殺手細胞）療法在大腸直腸癌中的臨床應用
細胞激素誘導殺手細胞
免疫藥物治療
大腸直腸癌患者接受化療與免疫細胞之聯合治療療效的統合分析
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 大腸直腸癌是全球第三大最常被診斷出來的癌症。然而，25%患者屬於轉移性疾病，而患者的五年存活率僅為 10%。近年來，人們對癌症免疫療法有了突破性的進展，它具有控制轉移性疾病、延長疾病復發時間的潛力。 用於前列腺癌的Sipuleucel-T（Provenge、Dendreon），是首個自體治療性的疫苗，於 2010 年春季被美國FDA核准用於治療患有無症狀或症狀輕微的去勢抵抗性轉移性前列腺癌的男性。而針對大腸直腸癌患者的II 型癌胚抗原負載的樹突細胞(DC)疫苗試驗正在進行中（www.clinicaltrial.gov id：NCT 01219348）。 樹突細胞是一種有效地抗原呈現的獨特之免疫細胞子集，於 1973 年首次描述了它們。史坦曼也因為發現樹突狀細胞及其在適應性免疫中的作用，而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎。 細胞激素誘導殺手（CIK）細胞是非主要組織相容性複合體所限制的 CD3+CD56+ T 細胞， Schmidt Wolf 等人首先將它們描述為具有顯著的增殖能力，並且比淋巴激素激活的殺手(LAK)細胞，在抗癌細胞溶解活性方面具有更好的優勢。 免疫細胞療法用於治療癌症，研究者對於醫學大數據中的MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、萬方資料庫、中國科技期刊資料庫和中國期刊網等來源的已發表論文進行了系統性回顧。已發布的數據由兩位作者使用預先定義的資料庫模板獨立提取。也評估了單篇論文的數據品質。比較單獨化療、與化療合併CIK/樹突狀細胞(DC) 合併治療（簡稱為DC-CIK療法）、之免疫治療的效果。使用隨機或固定效應模型的資料進行總結分析。
該如何治療食道癌?聚焦於鱗狀細胞癌
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 食道癌是全球性的健康問題，每年有超過60 萬例新診斷病例，佔所有癌症病例的3% 以上。食道癌病例日益增加，特別是在較發達國家。雖然流行病學的變化帶來了新的挑戰，但最近的進展也改變了如何治療食道鱗狀細胞癌的看法。 食道鱗狀細胞癌的診斷、分期和治療計劃 食道癌患者常表現為吞嚥困難、胃腸道出血、反覆嗆到或嘔吐、體重減輕等主要症狀。因此，遇到這些症狀的患者應該接受內視鏡檢查，分別從所有可疑區域採集六至八個代表性切片樣本。然後應根據世界衛生組織的標準對組織學腫瘤類型進行分類，食道鱗狀細胞癌是台灣最常見的組織型態。 食道鱗狀細胞癌應根據目前的 TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）分類進行進一步腫瘤分期，完整的臨床檢查包括頸部、胸部和腹部的電腦斷層掃描或正子攝影-斷層掃描。此外，使用內視鏡超音波和支氣管鏡檢查來評估源發腫瘤的狀態，以及其對周圍器官的侵襲，以及對常規局部治療範圍之外的疑似淋巴結轉移，需要進行確認，而切片活檢則是可選擇性的，但不是強制性的。 由於患者的複雜性和預後不良，必須進行多學科的評估和整合出適合個體之治療計劃。應該對每位患者進行營養評估和治療、心理社會支持以及安寧療護等支持性護理。 食道鱗狀細胞癌的分子標記 局部晚期或轉移性食道鱗狀細胞癌患者建議進行免疫指標-程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的免疫組織化學分析，以確定是否適合免疫療法。腫瘤比例評分(TPS) 代表具有部分或完全之細胞膜染色的存活腫瘤細胞，且強度不限；而綜合陽性評分(CPS) 則包括陽性淋巴細胞和巨噬細胞。值得注意的是，免疫治療藥物的核准與每個重要里程碑之臨床試驗中使用的 PD-L1 評分方法有相關。
腫瘤溫熱治療和癌症免疫療法 是平行的兩條線?還是會擦出火花的兩條線?
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 腫瘤溫熱治療具有多重的免疫效應 腫瘤溫熱治療對免疫系統的影響是多重的。 腫瘤溫熱治療會導致癌細胞之腫瘤的抗原主動和被動釋放出來。在臨床上常用的 41-43°C 溫度之腫瘤溫熱治療下，HSP(熱休克蛋白)和腫瘤特異性的癌症抗原，可以從癌細胞的外泌體中釋放出來。當HSP 向癌細胞外的環境釋放增加，會增加腫瘤抗原的呈現，並因此刺激腫瘤周遭淋巴結的免疫細胞活性，從而促進抗癌免疫週期的啟動。 熱刺激後會釋放HSP(熱休克蛋白)，會部分透過上調 MHC-I、MHC-II 和多種共刺激的分子（例如 CD80、CD86、CD40），進而促進抗原呈現細胞對腫瘤抗原的攝取，爾後會遷移至淋巴結，隨後活化T 細胞。 此外，腫瘤溫熱治療可以增強 T 細胞所建構的免疫監視系統，還可以上調抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞)）上 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達，並誘導細胞激素、趨化因子和一氧化氮的釋放，這些將有助於誘導適應性的免疫反應。而參與適應性免疫反應，包括 T 細胞和抗原呈遞細胞，同樣會對熱敏感。 腫瘤溫熱治療還可以透過增加c-FLIP（一種主要的抗凋亡調節因子）的消耗，來增加淋巴細胞的持久性，從而增強免疫主力部隊之T 細胞向腫瘤所在處的運輸效率，並誘導位於內皮小靜脈上的細胞間黏附分子1 (ICAM-1) 之表達，這個也會加強 T 細胞運輸至腫瘤組織的運輸效率。此外，腫瘤溫熱治療還可以增加腫瘤的血液灌注，並降低腫瘤內的間質壓力，這可能有助於治療性的共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中，以及增加抗癌藥物至腫瘤組織的滲透率。 腫瘤溫熱治療還可以透過誘導識別腫瘤細胞表面的 MICA（MHC I 類多肽相關序列 A）之NKG2D的聚合，來增強自然殺手細胞的遷移和溶解活性。最後，腫瘤細胞的凋亡部分是會藉由熱壓力所誘導之效應 T 細胞中的 Fas 配體 (FasL) 和細胞激素的上調所導致。
腫瘤溫熱治療是癌症細胞療法的優質幫手嗎??
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 自古以來，體溫的升高就被認為是人體針對病原體入侵的防禦免疫反應，用熱來治療人類癌症的概念可以追溯到希臘時代之希波克拉底的著作。 然而，熱作為癌症治療方式在過去幾十年才開始受到西醫界的嚴格評估。 人們發現可以用腫瘤溫熱治療來提高標準癌症療法（例如化療和放射治療）的效率，然而，免疫藥物與免疫細胞療法，可以與腫瘤溫熱治療互相結合來治療癌症，這其實是一個特別有趣的概念，因為腫瘤溫熱治療的顯著臨床效果，是對抗癌免疫系統的重新啟動，這點與免疫藥物與免疫細胞療法有雷同之處。 癌症擁有可以被免疫系統辨識的獨特之腫瘤抗原。樹突細胞在腫瘤部位攝取腫瘤抗原後，它們就能夠透過進入到腫瘤部位周遭之淋巴結、並對處於其內的淋巴細胞針對欲攻擊之癌症進行相對應之免疫的教育與訓練，進而產生專一性的抗腫瘤免疫反應。在擴增產生後，大量具備有專一性的細胞毒殺性之T淋巴球會被運送到腫瘤部位，進行針對癌細胞的殺傷，即為適應性的免疫力，如下圖所示。 圖:透過熱治療可以改善抗腫瘤的適應性的免疫力 熱治療會影響多種因素，進而提高對腫瘤抗原的適應性的免疫力，最終產生針對腫瘤抗原的免疫反應。 身體出現發燒會導致體溫的生理設定值因此升高，透過體內之特定的溫度感應器增加核心的體溫。熱治療與發燒有根本上的不同，因為熱治療會升高核心的體溫，而不會改變生理的溫度設定點。. 越來越多的研究數據支持腫瘤溫熱治療可以作為癌症免疫治療的輔助好幫手。 臨床前和臨床研究結果均發現，搭配輕度的熱治療，亦即加熱溫度之需要在39–45°C範圍內。可以造成某些生理效應（包括癌細胞的死亡），而不會對鄰近的正常組織造成嚴重損傷時，並且可改善抗腫瘤的免疫反應。 熱治療的早期研究主要集中在高溫造成的細胞毒殺性作用和直接殺死腫瘤細胞上。儘管透過儀器將癌細胞或組織加熱至> 42°C 的溫度1 小時、或更長的時間，可以造成顯著的癌細胞被殺滅。因此，輕度的熱治療（即在發燒範圍內，39-41°C）和中度熱療（溫度達到41°C），在臨床治療上是比較容易實現，和病患較能夠耐受。 熱治療後會導致抗癌免疫反應的改善，其中之分子機制包括熱休克蛋白的產生、以及腫瘤抗原呈現細胞的活化和淋巴細胞運輸效率的提升。 溫熱治療會誘導的不同免疫活化機制。
癌症熱治療在多學科整合治療中的定位
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 腫瘤溫熱治療通常可與化療和放療合併用於癌症治療。最近，免疫療法已成為一個熱門的研究領域，透過同步進行之免疫療法和熱治療，目前呈現出令人振奮的新方向。 腫瘤溫熱治療是指利用熱量去提高全身和/或局部腫瘤組織的溫度，藉此治療惡性腫瘤。臨床上可以單獨使用腫瘤溫熱治療，也可與放射治療、化療、免疫治療等其他方法合併使用。腫瘤溫熱治療可以依給予的方式主要分為3類：局部腫瘤溫熱治療 、區域腫瘤溫熱治療及全身性腫瘤溫熱治療。 局部腫瘤溫熱治療可以提高局部腫瘤的溫度，藉此治療皮膚或自然體表上之腫瘤，例如頸部淋巴結轉移和皮膚腫瘤。 局部腫瘤溫熱治療也可以透過加熱，去增加其對於器官或四肢的灌注，或是進行腹腔內熱治療，通常也可與化療和深部腫瘤的射頻消融合併使用。而全身性腫瘤溫熱治療多用於治療轉移性的癌症。 熱治療是一種根據腫瘤組織和正常組織對熱的不同反應，加熱病變部位以治療腫瘤的療法。腫瘤中的血管與正常組織的血管不同。正常的血管系統是由小動脈、微血管和靜脈組成的網路。相較之下，腫瘤血管聚集成混亂的毛細血管網絡，其中大部分缺乏平滑肌肉層和神經支配。局部熱治療可以造成血管擴張，血流灌注增加，改善腫瘤的氧合程度，進而減輕發炎和深部組織充血，並降低痛覺神經的興奮性，進而緩解疼痛。 但當加熱溫度高於42°C 時，腫瘤血管系統會因滲透性增加，而直接受損，導致微環境中液體和蛋白質的積聚，並導致間質液的壓力升高，進而導致血管受壓和進一步的血管灌注減少。但在加熱至輕度高溫的過程中，反而導致腫瘤血管的損傷機制，腫瘤的生長和增殖會受到抑制。細胞骨架和細胞膜結構的改變，可以破壞腫瘤細胞的運動、細胞內的訊號傳導，進一步抑制腫瘤的生長和轉移。 區域性加熱至輕度高溫的腫瘤溫熱治療合併化療，可以提高乳癌多發性肝轉移患者的化學治療效果，過程中可以顯著加速化學分子氧與細胞代謝物之間的相互作用，導致腫瘤及其微環境中的氧化壓力顯著增強，並增加化療誘導的細胞凋亡。 對於晚期卵巢癌和大腸直腸癌，廣泛的腹膜轉移往往是預後不良的象徵。在這些患者中，腹膜復發是一個主要問題。由於腹腔給藥的高選擇性和局部腹腔內化療的藥物動力學特徵，讓HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔溫熱化學治療) 對晚期卵巢癌和大腸直腸癌患者的生存具有積極
談談人類如何使用熱來治療癌症的歷史吧!
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 人類使用熱治療癌症的最早歷史，根據考察可以追溯到古埃及。 根據記載有古埃及科學醫學方法的《埃德溫·史密斯紙莎草紙/Edwin Smith Papyrus》，早在公元前2600 年左右，有一位名叫伊姆霍特普的埃及博學家用加熱的火棍，燒掉了乳房上長出的腫塊。而公元前 2000 年，使用燒灼去局部破壞腫瘤，已經成為當時廣泛使用的癌症治療方法。 而古希臘醫者-希波克拉底在他的格言87中說道： “藥物不能治癒的疾病，可以用刀來治愈。 ”刀不能治者，火能治之。那些火不能治癒的必須被認為是不治之症”。 而在公元936－1013年：阿拉伯人就開始以燒紅的烙鐵來治療頭頸部的腫瘤。 儘管過去醫界對於免疫系統的了解還是很原始，但在 19 世紀末，醫生開始意識到熱不僅可以殺死腫瘤，好像可以驅動身體某個能力(現在知道是免疫力)，去破懷癌症。 後來也有人指出，感染有時會讓癌症緩解。 1866年，德國的Busch醫生曾經報告說，他的惡性肉瘤病人在感染丹毒後兩年內，腫瘤竟然完全消失。
奈米顆粒之癌症熱治療(Nanoparticle-mediated hyperthermia)
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 有多種可以局部加熱腫瘤的方法。早先是將腫瘤暴露在外部光照射下（例如:紅外光），或是將腫瘤部位浸入熱水浴中。這些方法只適用於外部容易接近的腫瘤，例如皮膚腫瘤，但不適用於內臟器官上的腫瘤，甚至對於皮膚表淺腫瘤，精確溫度和空間分布之的控制也很困難。 一種較為積極的方法是將金屬探針插入腫瘤內，並優先傳遞能量至金屬探針中沉積熱量。可以使用微波或無線電波，來提高腫瘤內的溫度，這種方法可以使溫度快速大幅地提升，用於消融腫瘤之目的。然而，它往往會在整個腫瘤上形成顯著的溫度梯度，而這種大的溫度梯度使其對於想要在實現刺激免疫力的反應之治療，成效也比較小， 高強度聚焦超音波（HIFU刀）技術的最新進展，已經實現了內臟器官的非侵入性加熱的方式，對於不靠近表面的腫瘤可以藉此技術來達成局部熱治療的目的，而影像技術的搭配，通常對於確保加熱發生在腫瘤內的預定位置和溫度範圍上，有加分的效果。 最近，奈米材料與適當的外部能源活化奈米材料之產生熱量方式亦被用於局部熱治療。當奈米顆粒合理均勻地分佈在整個腫瘤中時，此方法可以實現更精確的溫度控制和腫瘤內更均勻的溫度分佈，而這種nanoparticles熱治療對於熱量分佈和控制的改善，正在促進腫瘤局部熱治療如何刺激全身抗腫瘤免疫反應的更多研究。
局部復發性乳癌 腫瘤溫熱治療有角色嗎?
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 手術不可切除的局部復發性乳癌常常會導致危及生命的情況和生活品質的嚴重影響。大多數患者在復發前之主要治療期間都已經接受過放射治療，並且由於存在不可接受的放療之累積毒性風險，可能會拒絕復發性乳癌之時使用標準劑量的再次放射治療 (簡稱re-RT)。因此，有效的腫瘤控制常常無法達成。 給予輕度熱療（加熱至39-43°C），即使在先前已經接受過放射治療處理後，也可以顯著減少再次放療所需要的療劑量和達成有效的腫瘤反應，且毒性是可接受的。再次放療的相關急性和晚期毒性僅限於 1 級和 2 級。 大約有 75% 的原發性乳癌病例，可以透過乳房保留手術 (BCS) 切除腫瘤組織，而避免全乳房切除術。在標準程序中，BCS 之後會進行輔助放射治療，使用 50-60 Gy 的放療總劑量，以根除殘餘的癌細胞、並降低局部復發的風險。 早期乳癌篩檢以及手術和放療技術的改進，改善了乳癌局部復發的中位數發病率降低至每年 0.6%。然而，隨著乳癌長期存活者數量的增加，日後局部復發風險的患者數量也會因此增加，從而導致局部復發率的中位數累積達到 6.2%。其中以停經前的三陰性乳癌患者，癌症復發率是比較高，而且復發的間隔時間也較短。 BCS 後首次出現的局部復發性乳癌通常會進行全乳房切除術治療，在某些情況下甚至會進行再度的 BCS治療，而後選擇第二次輔助放射治療，但必須權衡累積放射治療之毒性，及其可能會導致嚴重副作用的風險。 如果復發的腫瘤無法透過全乳房切除術、在足夠的安全範圍內完全切除，或者病理學家在再次切除組織的手術邊緣發現癌細胞，那麼所謂的「微觀癌症」之後就具有很高的肉眼可見之復發風險。此外，先前照射區域之胸壁的局部復發，通常是不可手術切除的和/或是需要複雜的外科手術方可切除，這往往會導致重大損傷。由於預期再次放療可能對心臟、肺和肋骨產生不可接受的毒性，所以往往無法進行另一次標準劑量的放射治療，所以可能較無法有效控制腫瘤。
免疫療法狂潮下 腫瘤溫熱治療在癌症治療中的作用
血液腫瘤科 陳駿逸醫師 目前，根據價熱的溫度的不同，腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。 熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上，導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下，腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行，通常在 41-45°C 範圍內，以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外，溫熱治療與放射治療的聯合治療外，輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案，有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療，增強放療的有效性，增加化療藥物的攝取，並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境，從而促進內源性免疫細胞的招募。 免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代；然而，免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。 長期以來，發燒被認為可以直接調節免疫反應，而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」，藉由提供熱休克蛋白（HSP）的信號，以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。