個體化治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

BRAF V600E基因突變的轉移性腸癌雙標靶加化療有潛力突破困境

台灣健康新聞, BRAF, 個體化治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 化學治療, 化療藥物, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 基因檢測, 大腸直腸癌, 標靶治療, 標靶藥物, 熱門話題 / 陳駿逸醫師

Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼/破癌癒)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。 2020年4月9日，美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab（商品名Erbitux）的合併治療用藥方案，用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之大腸直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果，收錄665例BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者進行分組試驗，在 BEACON CRC臨床試驗中，encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月，治療的客觀緩解率為 19.5%。在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者的研究中（ANCHOR CRC臨床試驗），encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月)，治療的客觀緩解率為 48%.。 2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果，將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中，於 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計安全先導的探索研究，目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性，然後再進行第3 期的研究。安全導入試驗中收錄了 57 名患者，所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性大腸直腸癌，既往都接受過全身治療，疾病皆為可評估的，體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療，也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者

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荷爾蒙受體陽性乳癌又添新藥抗體藥物複合體Sacituzumab govitecan

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Sacituzumab govitecan (戈沙妥珠單抗，商品名Trodelvy)，該藥物是一種抗體藥物複合體(ADC)，主要以是針對Trop-2(人類滋養層細胞表面第二型抗原， Trophoblast cell-surface antigen 2)為標靶的單株抗體Sacituzumab與化療藥物SN-38連結在一起該的抗體藥物複合體，增加對腫瘤細胞的專一性與治療效果，並降低全身性副作用。 Sacituzumab會選擇性結合在Trop-2表面抗原，TROP-2 在一般細胞表現較低，但在實體癌症細胞會大量表現，特別是在三陰性乳癌，TROP-2可以刺激癌細胞的生長。此外，在荷爾蒙受體陽性乳癌中，它也在腫瘤展過程中占了很重要的角色。 2020 年4月，sacituzumab govitecan獲得美國FDA加速核准的適應症：可以將該藥使用於過去曾經使用兩種以上藥物治療之轉移性三陰性乳癌的成人病患。因此讓Sacituzumab govitecan成為全球首個獲得核准用於治療三陰乳癌的抗體藥物複合體，通過特異性靶向Trop-2的單抗Sacituzumab將臨床常用的大腸癌化療藥物irinotecan的活性代謝産物govitecan（SN-38）靶向運送到三陰乳癌的病灶，爾後於細胞內發揮其化學毒性殺傷的作用。此後，在歐洲腫瘤內科醫學會 (ESMO) 2020年年會，之前已經宣布因爲療效出色而提前終止的第三期臨床試驗ASCENT研究的詳細結果，也於大會首日粉墨登場。sacituzumab govitecan相比較於醫生選擇的化療方案的對照可以組顯著改善了患者的疾病控制時間（兩組分別為5.6 與 1.7個月），整體存活時間（兩組分別為12.1 與6.7個月），治療有效率（兩組分別為35%與 5%）。進一步證實了sacituzumab govitecan的臨床益處，這項成績的公布更支持sacituzumab govitecan治療轉移性三陰性乳癌的適應症，且在2021年FDA轉換爲完全核准sacituzumab govitecan用于治療既往已經接受2種以上療法的成人轉移性三陰乳腺癌患者。好”神”就是”好神”。 2023 年 2 月 3 日美國食品藥品監督管理局(FDA) 又核准了 sacituzumab govitecan可以用於無法切除的局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性

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關於早期肺癌免疫治療在2022年有哪些新的進展?

免疫藥物治療, 個體化治療, 免疫治療相關, 新兵練功房, 癌症治療新知, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌, 非小細胞肺癌 / 陳駿逸醫師

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師手術前使用免疫療法提升肺癌患者存活率免疫療法，就是讓非小細胞肺癌病患在手術前數周，接受免疫檢查點抑制劑療法藥物，它是一種能活化免疫系統，提升免疫系統攻擊腫瘤的藥物。過去研究報告指出，切除腫瘤手術前使用免疫檢查點抑制劑療法，可以更有效地活化免疫功能，使肺癌病人的免疫系統，除了消滅目標腫瘤的癌細胞外，還可能因為消滅了一些游離於血中的癌細胞，減少了日後血液中引起癌症復發和轉移的因子。 CheckMate 816是一項隨機開放性之第三期臨床試驗，此試驗納入358位第一B至三A期之可以手術切除之非小細胞肺癌的病人。手術前以1：1比例隨機分配，分別給予每三週接受一次免疫檢查點抑制劑 nivolumab 360 mg合併含鉑類雙化療，共三個療程；或是單獨給予含鉑類雙化療，共三個療程，然後於6周內進行肺癌手術。手術後病人可以再接受輔助性化療、放療或化放療。 CheckMate 816試驗結果顯示，化療合併nivolumab與單用化療相比，可顯著延長無病惡化、復發或死亡之無事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位數 31.6個月 vs. 20.8個月, HR 0.63)，提升2年的無事件存活率（event free survival, EFS）將近20%。也因此可以顯著改善不同期數肺癌之病理學上完全腫瘤消失(pCR)比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001)，尤其是第一B之非小細胞肺癌的病人，理學上完全腫瘤消失(pCR)比率高達4成，另外不同期數肺癌之原發腫瘤之消退程度都較好。 CheckMate 816試驗結果的次族群分析中，多數次族群皆傾向於併用nivolumab有較佳的無事件存活率及pCR，其中以亞洲人、第三A期患者與非鱗狀上皮癌在無事件存活率上有達到顯著的差異性；而pCR方面則是所有次族群均達顯著的差異，僅非吸菸者未達顯著差異。其他如整體存活時間、整體反應率、第二年無事件存活率等分析結果，都顯示化療合併免疫nivolumab較單獨術前化療好為。

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有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時適合免疫治療嗎?

免疫藥物治療, 個體化治療, 免疫治療相關 / 陳駿逸醫師

文:癌症新觀點/話聊俱樂部陳駿逸醫師免疫藥物療法之一–免疫檢查點抑制劑（ICIs）的使用正在迅速地擴展到多種癌症類型的治療中，無論是在轉移性癌症中、還是作為其他療法的輔助劑。由於擔心毒性會因此增加，探討ICI使用的臨床試驗在很大程度上都會排除了已有自身免疫疾病的患者。但是，新的證據表明，某些自體免疫慢性病可能還是可以考慮使用ICI。接下來我們來討論自體免疫慢性病與使用免疫治療相關不良事件之間的關係，以及哪些自體免疫慢性病患者可以使用免疫藥物治療。目前臨床尚無有用的生物標記物能夠預測出將出現嚴重免疫治療相關不良事件( irAE)的患者。這種缺乏不可預測性的情形因而增加了對已知患有或假定的有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時，考慮使用免疫治療的不確定性。而對自體免疫慢性病之病理生理學的理解，表明免疫檢查點PD-1 / PD-L1和CTLA-4途徑在這些疾病中可能很重要。臨床前小鼠模型已經顯示PD-1途徑在發炎症結腸病，、如全身性紅斑狼瘡（SLE））的發病機理中起著一定作用。 CTLA-4 / CD86的多態性與自體免疫性肝炎、格雷夫斯病、同種異體幹細胞移植後發生急性排斥反應的風險增加以及包括白血病在內的多種不同癌症的發生率增加會有關聯性。同樣的，PD-1基因的某些多態性與急性移植排斥和RA的風險增加有關係。 PD-1 / PD-L1表達和干擾素-γ通路相關基因的DNA甲基化，也與免疫藥物治療反應和對SLE的易感性有關。還已經注意到，CTLA-4在某些正常組織（例如腦下垂體）上的表達，會使癌症免疫藥物直接與該受體結合，從而引起補體介導的免疫反應也可能會因此導致器官特異性的免疫治療之毒性。種種背景下，讓醫界有理由會擔心免疫檢查點抑制劑是否會加重潛在的自體免疫性疾病患者產生副作用的可能性。但與CTLA-4免疫檢查點抑制劑ipilimumab之系列相比，PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究[發現免疫檢查點抑制劑的毒性和永久停藥率，與無自體免疫性疾病患者使用這些藥物的發生率是一樣的。但是，大多數自體免疫性疾病出現副作用的病例都是使用PD-1免疫檢查點抑制劑的患者，而其自體免疫性疾病的類型是RA，牛皮癬和甲狀腺炎，而其他自身免疫性疾病（例如SLE，重症肌無力和血管炎）的患者人數則是明顯減少。儘管類風濕關節炎和牛皮癬患者可能有較高的免疫治療副

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ESR1 突變的晚期乳癌新藥物 elacestrant獲美國FDA核准上市

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文: 癌歸於好陳駿逸醫師 2023 年 1 月 27 日，美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准 elacestrant（Orserdu，Stemline Therapeutics，Inc.）上市，可以用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、ESR1 突變的晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，且曾經至少接受過一種荷爾蒙治療，病情仍然惡化者。 FDA 還核准了 Guardant360 CDx 檢測作為輔助診斷共聚，用於識別乳癌患者是否有ESR1 突變，方可接受 elacestrant 治療。在 EMERALD (NCT03778931) 是一項隨機、開放標籤、主動對照、多中心試驗，這，收錄了 478 名患有荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，其中 228 名患者接受基因檢測發現有 ESR1 突變。要求患者在入組之前至少接受過一種荷爾蒙治療，但病情仍然惡化，爾蒙治療包括含有 CDK4/6 抑制劑的治療。符合條件的患者可能已經在晚期或轉移性乳癌中先前接受了多達一種的化療。患者被隨機分配 (1:1比例) 接受每天一次口服 elacestrant 345 mg (239個患者) 或研究者選擇的爾蒙治療治療 (n=239)，其中包括fulvestrant (n=166) 或芳香環酶抑制劑 (n=73)。根據 ESR1 突變狀態（分成為:有檢測到與未檢測到）、既往是否接受過fulvestrant，和是否有內臟轉移，隨機化進行分層。

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新標靶藥物Ripretinib在胃腸道基質瘤(GIST)的最新研究進展

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文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科陳駿逸醫師胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,. GIST)，是腸胃道惡性肉瘤(sarcoma) 中最常見的. 一種，其腫瘤細胞起源於腸胃壁之間質細胞。 Ripretinib(瑞派替尼)是首個被批准用於GIST的第四線標靶藥物(Fourth-Line)，是一種的新型的酪氨酸激酶開關控制抑制劑(a switch-control tyrosine kinase inhibitor)。全球性的3期臨床試驗”INTRIGUE”的研究，head to head去比較了Ripretinib與sunitinib(sutent，舒尼替尼)兩種標靶藥物用於 GIST二線治療的療效與安全性。雖然該研究結果最後是Ripretinib並沒有達到優效的主要終點，但兩藥治療的中位無惡化生存時間（PFS）相當（分別是8.0 個月與 8.3個月），且他們發現在KIT外顯子11突變的族群中，Ripretinib組的中位PFS數值上較sunitinib 組要更高（分別是8.3個月與 7.0個月）。重要的是，在治療的客觀有效率（ORR）和安全性上，Ripretinib略勝一籌，較sunitinib具有更明顯的優勢。

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HER2 低表達乳癌治療新趨勢: HER2標靶與免疫治療合體

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Durvalumab(商品名Imfinzi，中文商品名英飛凡，抑癌寧)聯合抗HER2藥物治療 HER2 低表達乳癌的有效性，或為HER2 低表達乳癌的科研和臨床實踐帶來新啟發。治療HER2低表達乳癌的臨床挑戰，目前是缺乏可以作用的藥物標的。然而，免疫檢查點抑制劑的出現使免疫治療，目前已經成為乳癌的新興治療方式。已知部分的化療藥物可通過啟動免疫系統誘導乳癌細胞出現免疫原性的細胞死亡。因此，有研究以 T 細胞共培養的乳腺的類器官 (是一類基於人幹細胞在體外培養出的具有人體組織結構和功能的微型組織或器官，PDO)中，希望借助使用trastuzumab或是T-Dxd(Enhertu)去調節腫瘤微的環境，來增強腫瘤對免疫治療的反應。

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對於愛玩捉迷藏的原發位置不明轉移癌基因檢測協助治療的案例解析

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對於愛玩捉迷藏的原發位置不明轉移癌基因檢測協助治療的案例解析原發位置不明癌顧名思義，就是一個愛玩捉迷藏的頑童癌症。而且是玩捉迷藏的高手，讓醫生費盡九牛二虎之力，也找不到癌症的起源處。原發位置不明癌（醫學上簡稱CUP）定義為經活體切片證實的惡性腫瘤，儘管進行了全面性評估，但仍然沒有確定的原發位置的癌症。原發位置不明轉移癌，當轉移癌症出現，但是原發位置不明的癌，就稱之為”原發位置不明轉移癌症”，這種癌症像極了愛玩捉迷藏的頑童，似乎身上到處都有其蹤跡，但卻不知道癌症的起源位置躲在哪裡。原發位置不明癌，是一種罕見且難搞的癌症。儘管由於原發位置不明癌的定義有所不同，確切的發病率未知，但原發位置不明癌症是一種異質性高的癌症，原發位置不明癌大約佔所有癌症的3-5％。根據美國癌症協會估計，2017年有33,770例之原發位置不明的癌症病例被診斷出來。隨著診斷及確定惡性腫瘤的主要發源部位的醫療能力的改善，預計這一比例會減少，儘管如此，目前原發位置不明癌在診斷和選擇治療方面仍然存在臨床挑戰。

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