基因檢測 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

世界級專家建議如何進行循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測

台灣癌症大小事, 免疫藥物治療, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 基因檢測, 肺腺癌, 非小細胞肺癌 / 陳駿逸醫師

歐洲腫瘤醫學學會(英文縮寫是ESMO，是歐洲一個研究腫瘤學有關的專業組織。歐洲腫瘤醫學學會成立於1975年，截至2021年，該組織會員來自全球150多個國家的25000多名腫瘤學專業研究人員。 2022年7月6日，《腫瘤學年鑒/Annals of Oncology》醫學期刊上歐洲腫瘤醫學學會的精準醫學工作小組發表了關於癌症患者使用循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測的新建議，精準醫學工作小組的專家強調了在檢測前、閱讀報告然後將研究結果轉化為臨床處時需要考慮的主要問題和重要的建議，並支持ctDNA可以作為晚期癌症患者基因分型和治療選擇操考的標準。此外，在新的建議當中，還就循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測在未來的其他可能應用的場景提供了一些見解，例如癌症篩檢，微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的評估與監測和用於治療反應的早期評估，但這些見解仍然缺乏實用性的證據。液態切片（液體活檢）是一個廣泛性的概念，包括對於ctDNA、CTC(也就是循環腫瘤細胞)與外泌體等，其中以ctDNA的臨床應用最為廣泛，這主要歸因於其具有微小的創傷性，且具有隨時間推移可以重複取樣的特色。ctDNA的釋放被認為與腫瘤生長之間成正比，生長最快速的癌細胞分支會比較容易在血漿中脫落出的DNA量也最多。目前有多種檢測、提取和量化ctDNA的技術和模式可供使用，深入瞭解實驗室開發或商業化ctDNA檢測分析的臨床有效性及實用性，對於解決特定的臨床問題是至關重要的。 ctDNA是腫瘤細胞死亡、凋亡或壞死後釋放到血液循換中的癌細胞DNA，是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小大約是在166bp，而ctDNA的片段則較短，大約為143~145bp左右。其次，血漿ctDNA的半衰期較短（通常小於2個小時），主要是由肝臟和腎臟清除代謝。 ctDNA目前具有多種潛在的臨床應用，包括癌症篩檢、早期疾病表徵、局部治療(例如手術切除腫瘤)後MRD檢測和癌症復發的分子醫學上監測；晚期癌症則可以依據其基因分型給予相應的治療、癌症治療效果的更早期評估、癌症治療反應監測和癌症治療抗藥機制的識別。儘管理論上ctDNA的基因檢測，應該可以比傳統的腫瘤組織的基因檢測提供更多關於腫瘤空間和時間異質性的重要資訊，但在常規臨床實務上的使用需要仔細注意分析前的檢體處理和選擇合適的檢測技術

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能不能盡快給我治療? 談肺癌組織確診前使用液態切片指導治療的可行性

標靶治療, 基因檢測, 液態切片, 用心精準醫療, 肺癌篩檢, 肺腺癌, 肺鱗狀細胞癌, 非小細胞肺癌 / 陳駿逸醫師

對於初次診斷的非小細胞肺癌的臨床治療上是非常需要了解腫瘤分子基因學的改變，並藉此基因分析結果來指導治療決策。腫瘤組織的分子檢測是肺癌基因分型的標準。然而，個體化癌症治療需要有完整且即時性的腫瘤組織基因分型。但有很大一部分肺癌患者在腫瘤治療時往往沒有完整的測試結果。更遑論是即時性腫瘤組織基因分型。液態切片是一種微創的血液檢測，可以分析患者血漿中的循環腫瘤DNA (ctDNA)。目前已經證明，在晚期非小細胞肺癌患者中，使用血漿ctDNA 的腫瘤組織基因分型其成效並不劣於腫瘤組織的分子基因分型，重點是即時性腫瘤組織基因分型。所以血漿ctDNA 檢測已被證明是一種微創血液檢測。且有晚期非小細胞肺癌分子診斷補充工具的臨床實用性，特別是當分子分析的組織或治療時間有限時。

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1-3期大腸直腸癌患者抽血檢測微量殘存疾病(MRD) 可提早發現復發

台灣健康新聞, 個體化治療, 化療藥物, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 基因檢測, 大腸直腸癌, 標靶藥物, 熱門話題, 超前部屬MRD / 陳駿逸醫師

發表於2023年醫學期刊JAMA Oncology上的一份研究結果，該項研究是國際上首個應用聚合酶鏈鎖反應（PCR）檢測血液中循環腫瘤DNA(ctDNA)多基因甲基化的技術於大腸直腸癌復發預測和復發監測的多中心研究，提供了一個與現在已存在於市面上的檢測微量殘存疾病(minimal residual disease<簡稱MRD)技術方法相比，性價比更高的技術路徑和解決方案，有望大大提高結直腸癌復發預測和監測的臨床使用普及率，並顯著改善病人的生存期和生存品質。市面上的檢測微量殘存疾病(minimal residual disease<簡稱MRD)技術方法大多是以高通量的次世代基因測序技術(NGS) 去檢測ctDNA的突變，其流程複雜、時間冗長、成本較高，普適性略有不足。屬於液態切片其中之一的多基因甲基化檢測技術ColonAiQ®常艾克®，在前期的基礎研究上已經進一步充分證實了檢測循環腫瘤DNA甲基化在1-3期大腸直腸癌中的有臨床應用的潛力，可以將復發風險分層、且具有指導治療決策和早期復發監測的作用等，為這一無創性的血液篩查和監測技術納入臨床實踐提供一定參考依據。且選擇DNA甲基化作為新型MRD的生物標誌物，相比于基因突變的檢測，優勢在於不需要做腫瘤組織的全基因組測序篩選，可以直接就用血液檢測，而且避免因檢出源自正常組織、良性疾病和克隆性造血的體細胞突變所導致假陽性結果。早先已經發現1-3期大腸直腸癌手術後1個月，檢測循環腫瘤DNA結果是陽性的患者，其復發風險是陰性患者的17.5倍。若同時使用檢測血液中之循環腫瘤DNA和癌胚抗原(CEA)檢測，則陽性與陰性的復發風險比(HR)為19.0。而接受不同術後輔助治療療程與強度的大腸直腸癌患者，檢測血液中之循環腫瘤DNA均與其預後有顯著相關，且輔助治療後檢測血液中之循環腫瘤DNA仍然呈現陽性者復發的風險是陰性的13.8倍。大腸直腸癌患者接受根治性手術治療後及後續追蹤監控過程中，檢測血液中之循環腫瘤DNA結果為陽性者，相較於陰性者的無復發存活率更差。甚至檢測血液中之循環腫瘤DNA的分析結果可比影像學診斷最多提前20個月提示腫瘤的復發。多基因甲基化檢測技術ColonAiQ®此次發表於醫學期刊JAMA Oncology上的重要研究結果如下: 發現1-3期大腸直腸癌手術後1個月檢測血液中之循環腫瘤DNA的結果，可以

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抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療BRAF V600E突變大腸直腸癌

台灣健康新聞, BRAF, MSI, 個體化治療, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 化療藥物, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 基因檢測, 大腸直腸癌, 標靶治療, 標靶藥物, 熱門話題 / 陳駿逸醫師

一項發表於2023年Nat. Medicine期刊(Nature Medicine volume 29, pages458–466 (2023))之第二期的臨床試驗評估BRAF V600E突變的大腸直腸癌且接受過至少一種治療的患者，探討並評估給予BRAF抑制劑、MEK抑制劑搭配免疫治療(dabrafenib/ trametinib /sparatlizumab -PDR001)的療效。該臨床試驗共入組37名患者。確認為治療後的腫瘤緩解率為24.3%，疾病控制率為70.3%；其中32名為微衛星狀態穩定患者的治療腫瘤緩解率為28.1%，疾病控制率為71.9%。而未接受過BRAF標靶藥物和免疫治療的微衛星狀態穩定患者中，抗PD-1、BRAF 和 MEK三藥組合治療後的腫瘤緩解率為25%，疾病控制率為75%。與過去已經接受過BRAF標靶治療的患者相比，是具有優勢的。在既往沒有 BRAF標靶治療過的患者，給予PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的三藥物組合的治療有效率近乎25%，相較於BRAF/MEK抑制劑的組合的歷史數據之7%讓，狠狠地增加了超過三倍。這治療有效率也優於 encorafenib(破癌癒)與cetuximab組合的 20%，而encorafenib與cetuximab的治療組合是當前FDA核准的 BRAFV600E 大腸癌的標準治療。 PD-1、BRAF 和 MEK 抑制劑的治療組合還觀察到疾病控制時間增加的證據，中位 PFS 為 5 個月（而使用 BRAF/MEK雙藥物組合僅 3.5 個月），有57% 的患者繼續治療時間超過6 個月，18% 的患者繼續治療時間超過 1 年。通過對治療前後的樣本進行分析，發現與疾病控制時間(PFS)＜6個月相比，其PFS＞6個月患者的CD45免疫細胞、T細胞和CD8 T細胞增加，腫瘤上皮細胞顯著減少。

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BRAF V600E基因突變的轉移性腸癌雙標靶加化療有潛力突破困境

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Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼/破癌癒)是一種BRAF激酶抑制劑,先前核准可以用於治療具有BRAF特定突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Encorafenib抑制編碼B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一種參與各種基因突變的原癌基因。 2020年4月9日，美國FDA核准Encorafenib與Cetuximab（商品名Erbitux）的合併治療用藥方案，用於BRAF V600E突變陽性之轉移性之大腸直腸癌成年患者的二線以後的治療。該適應症是根據第3 期臨床試驗BEACON 的試驗結果，收錄665例BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者進行分組試驗，在 BEACON CRC臨床試驗中，encorafenib/cetuximab 治療組的中位無疾病惡化生存期 (PFS) 為 4.3 個月，治療的客觀緩解率為 19.5%。在隨後的encorafenib搭配 binimetinib 用於第一線治療 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者的研究中（ANCHOR CRC臨床試驗），encorafenib搭配 binimetinib的治療方案則顯示出更長的中位 PFS( 5.8 個月)，治療的客觀緩解率為 48%.。 2023年胃腸道癌症研討會(ASCO GI 2023)發表了最新的第3 期臨床試驗BREAKWATER(NCT04607421)的試驗結果，將化療方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI與encorafenib /cetuximab的組合治療方案中，於 BRAF V600E 突變之轉移性大腸直腸癌患者中觀察到優質的抗腫瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的試驗設計安全先導的探索研究，目的在評估Encorafenib /cetuximab抗加化療的毒性，然後再進行第3 期的研究。安全導入試驗中收錄了 57 名患者，所有患者均具備有 BRAF V600E 突變型之轉移性大腸直腸癌，既往都接受過全身治療，疾病皆為可評估的，體能狀態、骨髓、肝和腎功能良好。患者既往都未曾接受過 BRAF 或 EGFR 抑制劑的治療，也未接受過oxaliplatin或irinotecan的化學治療。有症狀的腦轉移患者、或式微衛星高度不穩定性(MSI-H)或腫瘤錯配修復缺陷(dMMR)的患者

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如何分期和風險評估致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床的建議

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ESMO對於分期和風險評估的臨床實務建議必須有記錄完整的病史，包括準確的吸煙史和合併症、體重減輕、體能狀態和理學檢查。需要進行標準的抽血檢驗，包括常規血液學、腎和肝功能以及骨生化測試。其他測試，例如:血脂肪和肌酸激酶水平，此乃取決於將要使用的靶向治療的毒性。如果標靶治療可能導致心臟的不良反應，包括節律改變（例如長 QT），則需要進行心電圖檢查。診斷時應進行胸部和上腹部（包括肝臟和腎上腺）進行顯影劑增的電腦斷層掃描。所有轉移性疾病患者的診斷，都應考慮中樞神經系統 (CNS) 影像學，並且對於有神經系統症狀或體徵的患者更是必需的。如果可行，應考慮對所有患者進行中樞神經系統成像和腦部磁振造影。如果臨床上懷疑骨轉移，則需要骨掃瞄檢查。骨掃瞄檢查與電腦斷層掃描結合，可用於檢測骨轉移。正子攝影是檢測骨轉移最敏感的方法。對於有疑似寡轉移性疾病的患者，推薦使用正子攝影和腦部磁振造影。在影像學研究中存在孤立轉移部位時，應努力獲得4期疾病的細胞學或組織學確認。對於寡轉移性疾病，如果縱隔疾病可能會影響治療計劃，則應進行病理學證實。分期根據美國癌症聯合委員會 (AJCC)/國際癌症控制聯盟 (UICC) TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）第 8 版分期手冊進行分期。建議在治療 8-12 週後進行治療反應的評估，使用與最初證明腫瘤病變相同的放射學檢查。不推薦常規進行正子攝影的追蹤，因為儘管敏感性高，但特異性相對較低。測量和反應評估應遵循實體瘤反應評估標準 (RECIST) 。

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如何診斷致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床實務的建議

病理學和分子生物學生物標誌物的檢測，識別出具有可治療目標的致癌驅動因子的非小細胞肺癌亞型，是至關重要的。而這些驅動因子主要存在於肺腺癌當中。確實是有必要證明特定的分子基因的改變，方可採用適當的靶向治療來定制治療。非小細胞肺癌中臨床相關的 EGFR 基因突變，包括了:外顯子 18-21 中的取代、缺失和插入，這些突變激活酪氨酸激酶的活性，並可且賦予其對可用 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 或其他藥物的敏感性或抗藥性。最常見的的 EGFR 基因突變是外顯子 21 出現L858R 替換和，以及外顯子 19 缺失性突變，如此賦予第一代至第三代EGFR標靶藥物的敏感性。建議即使在臨床資源或材料有限時，至少應對是否有這些常見的ERGFR基因突變進行評估。下一個最常見的EGFR 基因突變是外顯子 20 的插入，主要因為當前EGFR標靶藥物的抗藥性所導致，但對某些新興藥物敏感。其他的常見的EGFR 基因突變，包括外顯子 18 中的突變，具有不同的敏感性。

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如何治療致癌基因依賴的晚期非小細胞肺癌：ESMO臨床實務建議的整理

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關於EGFR突變的非小細胞肺癌所有具有敏感性EGFR 突變的患者，第一線都應接受EGFR標靶治療，而且不論臨床參數包括: 體能狀態、性別、煙草暴露、組織學。 osimertinib是常見EGFR 突變（外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R）患者的首選第一線治療上的優質選擇，尤其是腦部轉移患者。 Erlotinib, gefitinib, afatinib與 dacomitinib是其他EGFR 突變的患者的第一線單藥治療選擇另一個一線選擇是gefitinib聯合化療(卡鉑-pemtrexed)。 EGFR標靶治療聯合抗血管新生治療是另外EGFR 突變的患者第一線治療選擇。考慮到毒性、增加額外治療的成本增加和患者的不便， EGFR標靶治療單藥仍然是標準的EGFR 突變患者的第一線標準治療。 afatinib或osimertinib是具有不常見、非外顯子 20 的插入、致敏性 EGFR 突變患者的推薦治療選擇。具有中度的放射學進展、但卻是持續有臨床獲益的患者可以繼續使用 EGFR 標靶藥物。在對一線第一代或第二代 EGFR標靶治療產生抗藥性後，應該透過血漿 cfDNA 和/或腫瘤再切片的組織檢測，看看患者是否存在有 EGFR 外顯子 20 的T790M 突變。具有抗藥基因T790M 陽性的肺癌患者，應接受osimertinib 作為二線治療。應對osimertinib產生抗藥性的患者提供透過 NGS 進行的基因組分析。含鉑類雙藥物化療是osimertinib治療後病情又惡化的患者的治療選項。也可鼓勵參加臨床試驗，特別是如果有確定了可靶向的抗藥機制。對於 EGFR標靶治療失敗、體能狀況加、且無免疫檢查點抑制劑治療禁忌證的患者，太平洋紫杉醇-卡鉑-atezolizumab-bevacizumab 四藥物聯合治療可被視為一種治療選擇。只有在 EGFR標靶治療和化療治療出現抗藥後，單藥免疫檢查點抑制劑的治療才可被視為一種治療選擇。 ALK基因重排的非小細胞肺癌一線患者應接受alectinib, brigatinib,或lorlatinib治療。對於crizotinib治療出現抗藥或不耐受的患者，推薦使用alectinib。 Brigatinib 和 ceritinib 代表crizotinib治療出現抗藥性後的額外治療選擇。在第二代 A

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ESR1 突變的晚期乳癌新藥物 elacestrant獲美國FDA核准上市

台灣健康新聞, 乳管癌, 乳葉癌, 個體化治療, 其他乳房癌, 基因檢測, 標靶藥物, 癌症治療新知, 荷爾蒙藥物 / 陳駿逸醫師

文: 癌歸於好陳駿逸醫師 2023 年 1 月 27 日，美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准 elacestrant（Orserdu，Stemline Therapeutics，Inc.）上市，可以用於荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、ESR1 突變的晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，且曾經至少接受過一種荷爾蒙治療，病情仍然惡化者。 FDA 還核准了 Guardant360 CDx 檢測作為輔助診斷共聚，用於識別乳癌患者是否有ESR1 突變，方可接受 elacestrant 治療。在 EMERALD (NCT03778931) 是一項隨機、開放標籤、主動對照、多中心試驗，這，收錄了 478 名患有荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性晚期或轉移性乳癌的停經後女性或成年男性，其中 228 名患者接受基因檢測發現有 ESR1 突變。要求患者在入組之前至少接受過一種荷爾蒙治療，但病情仍然惡化，爾蒙治療包括含有 CDK4/6 抑制劑的治療。符合條件的患者可能已經在晚期或轉移性乳癌中先前接受了多達一種的化療。患者被隨機分配 (1:1比例) 接受每天一次口服 elacestrant 345 mg (239個患者) 或研究者選擇的爾蒙治療治療 (n=239)，其中包括fulvestrant (n=166) 或芳香環酶抑制劑 (n=73)。根據 ESR1 突變狀態（分成為:有檢測到與未檢測到）、既往是否接受過fulvestrant，和是否有內臟轉移，隨機化進行分層。

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未來十年癌症精準醫療的六大謎題

標靶治療, 基因檢測, 用心精準醫療, 胰臟癌 / 陳駿逸醫師

癌症精准治療，應該是在相應的疾病階段，根據腫瘤的分子和免疫特徵，為患者選擇適合的抗腫瘤藥物。而未來十年的精准癌症治療上有哪六大謎題呢? 謎題1：精准癌症治療給予的時機是否正確？以imatinib (伊馬替尼，Gleevec)治療慢性骨髓性白血病為例，慢性骨髓性白血病存在有BCR-ABL的融合基因，當患者發展到急變期（Blast Crisis），那麼即使用上imatinib治療，患者中位總體生存期還是不到足1年，這是因為疾病到達這個階段已經出現所謂“克隆進化”（Clonal Evolution），會出現BCR-ABL融合以外的驅動基因，改變了腫瘤生物學行為。那麼在其它實體癌症的標靶治療，會不會也有類似的情景呢？而目前各種標靶藥物的治療適應證，大多是用於治療晚期、轉移性的患者，此時患者往往會合併有各種的共突變，這些在疾病較晚階段才出現的共突變，很可能就是標靶藥物的朱隊友，導致該標靶治療無法達到長期疾病緩解的李享目標。所以理想上應該是要讓標靶藥物盡可能運用在疾病的早期，也就是在腫瘤基因突變尚不太複雜時就導入其治療，如此所面對的疾病格局可能就完全大不同了，或許能夠複製imatinib治療慢性骨髓性白血病的大成功，但這也就同時意味著，如果能在診斷癌症的過程中就及早佈局完善的基因檢測，且同時已經有大型前瞻性的臨床試驗的研究結果，足以提供標靶藥物運用在疾病早期的充分的可行性證據。謎題2：致病基因突變何時才會導致癌症發生？

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