癌症治療新知

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斜槓青年Enhertu 從乳癌最佳新藥首度跨足HER2突變肺癌的治療

「斜槓(Slash)」一詞興起於20世紀末至21世紀初,源自於美國紐約專欄作家Marci Alboher在著作中提出的一種工作形式。意指一個人不再只從事單一職業,而是根據自身的其他專業或興趣,發展出2份或以上的工作模式,因而享有多重職業與身份的生活。舉例來說,許多演藝人員,除了擔任演員、主持人或編導,也會經營手搖飲、乾拌麵品牌等副業,使自己同時具備演員/編劇/老闆等身分,而如此身兼數職的工作型態,就是一種斜槓生活。 不只人有斜槓人生,癌症用藥中也越來越多的斜槓青年出現,Enhertu就是其中一個耀眼的新星,而第一三共製藥所研發的抗體化療複合藥物(ADC)-Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ,DS-8201,中文商品名為優赫得),從原本於2019年獲准的適應症,剛開始只有可以單獨使用適用於治療轉移後曾接受過兩種以上抗 HER2 療程、具有無法切除或轉移性 HER2 陽性乳癌的成年病人。 到了2022年5月,Enhertu更再度取得第2個乳癌的適應症,對於治療不可切除或轉移性的 HER2 陽性乳癌成年患者,這些患者在轉移性疾病階段曾經接受過含有 HER2標靶藥物的治療方案;或是在術前輔助或術後輔助治療中已經接受過含有 HER2標靶藥物的治療方案,並且於完成期間或完成後六個月內出現乳癌復發者,可以使用Enhertu的治療,也因此正是扳倒了T-DM1(Kadcyla,中文商品名為賀癌寧)長久以來盤據治療不可切除或轉移性的 HER2 陽性乳癌的二把手地位。 歷史上的傳奇人物,英雄事蹟絕對不會是屈指可數,2022年8月5日,美國FDA又核准 Enhertu的第3項乳癌的治療新適應症,Enhertu可以用於治療無法切除或轉移性的HER2低表達(HER2-low)乳癌患者。讓Enhertu儼然應該拿到乳癌治療藥物的年度最佳新人獎,且是乳癌治療領域中的新霸權,已經可以用於治療HER2低表達與HER2高表達的患者,保守估計其乳癌適應症的範圍幾乎涵蓋了近6成的無法切除或轉移性乳癌族群。 在眾人驚呼神奇,其他競爭者腦袋被FDA消息震昏、尚未回神之時,不到一周,這個神奇小子又給世人驚天之舉,於2022年8月11日,美國FDA加速核准Enhertu的新適應症,可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌

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肺鱗癌最好的第1線治療目前是甚麼?

肺鱗癌大約占非小細胞肺癌的25%-30%,近年來免疫治療在肺鱗癌中獲得了不錯的成績,多種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑成功取得肺鱗癌可以用於前線治療適應症。 例如:在2021年歐洲肺癌大會(ELCC)大會上公布了CameL-sq臨床試驗的研究結果,數據顯示卡瑞利珠單抗(Camrelizumab,研發代號SHR-1210,商品名艾瑞卡)是一種抗PD-1免疫檢查點抑制劑,該藥物合併化療在肺鱗癌的第一線治療中獲得了不錯的成績,相較於只有單純化療,疾病的控制時間可以延長3.5個月,可以再降低66%的疾病進展或死亡風險,於2022年歐洲肺癌大會中CameL-sq臨床試驗的進一步更新了研究數據,數據顯示免疫檢查點抑制劑Camrelizumab合併化療組的中位存活時間爲27.4月,即使允許第一線治療中只有單純化療組患者在治療後可以使用免疫檢查點抑制劑,第一線治療就開始免疫治療組患者死亡的風險仍下降了43%,創造了目前PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的同類研究中的存活時間最長的歷史紀錄(此處為非頭對頭的比較,數據僅供參考)。此外,Camrelizumab合併化療之嚴重的副作用發生率爲77.2%,與此前多種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑於肺鱗癌中第一線治療合併化療臨床臨床試驗的研究數據相差不大。

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適應性免疫抵抗機制與腫瘤免疫微環境 強化癌症免疫治療的3個關鍵點

體內如果有良好的抗腫瘤免疫反應,就可以辨識、回復免疫訊號,並且驅動免疫作用去殺滅癌細胞。然而,在癌症發展過程中,各種細胞和分子機制的發展(尤其是在腫瘤部位),讓癌細胞好來適應免疫環境的變化,最後讓癌細胞克服或逃脫免疫的攻擊,讓癌細胞得以繼續生長。這些機制統稱為適應性免疫抵抗(adaptive immune resistance,AIR),這是癌細胞經過長期適應免疫環境的結果。 人類癌症有4種不同的腫瘤免疫微環境(tumour immune microenvironment,TIME)類型,主要基於PD-L1的表達和TILs(腫瘤浸潤淋巴細胞, 主要是CD8+T細胞)的存在分為: 第I型TIME:PDL1−/TIL−,即PD-L1陰性,無TILs的腫瘤; 第II型TIME:PDL1+/TIL+,即PD-L1陽性,有TILs存在的腫瘤; 第III型TIME:PDL1−/TIL+,即PD-L1陰性,有TILs存在的腫瘤; 第IV型TIME:PDL1+/TIL−,即PD-L1陽性,無TILs的腫瘤。 這4種不同的腫瘤免疫微環境(TIME的)的類型,可能與潛在的適應性免疫抵抗(AIR)機制有關聯。 腫瘤免疫微環境屬於第II型的癌症(PDL1+/TIL+),被公認為PD-1/PD-L1免疫療法的Mr. Right,而在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中,與PD-L1陰性相比,PD-L1陽性的這些癌症,會對於PD-1/PD-L1免疫療法有較高的治療反應率。不幸的是,TILs的存在,尤其是CD8陽性的T細胞的存在,尚未被作為預測免疫治療的生物標誌物來選擇患者。 關於PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥機制 因此,PD-L1陽性的癌症,包括在腫瘤免疫微環境屬於第II型和IV型,由於腫瘤免疫微環境屬於第IV型的癌症並無T細胞的浸潤,預測並不會對抗PD-1/PD-L1免疫療法會有回應,因此, PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥不能僅僅只根據PD-L1是否為陽性來確定。 雖然腫瘤浸潤淋巴細胞的存在似乎對PD-1/PD-L1免疫療法有其必要性,但目前仍不清楚是哪些關鍵的細胞成分以及腫瘤浸潤淋巴細胞的分子組成,可以決定免疫治療的原發性抗藥性。

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放療免疫合併會是治療第4期胰臟癌的新模式嗎?

胰臟癌,號稱是「癌中之王」,發生率雖然不高,但第四期胰臟癌的死亡率高達9成,第四期胰臟癌的治療目前仍是化學治療,雖然藥物有所進步進步,可延緩病程進展且延長生命,但第四期胰臟癌確實是難纏的癌症,仍然是鐵板一塊,連目前最夯的免疫治療都沒有發揮的餘地。 根據國健署統計,2019年胰臟癌位居台灣惡性腫瘤死因第7名。台灣一年確診胰臟癌病患將近2,500人,但因胰臟癌早期大部分沒有症狀,高達6成以上的患者初次確診就是第四期胰臟癌,第四期胰臟癌是致死率最高的腫瘤之一,即便接受現有的一線標準化學治療方案,總體生存期大約12個月癌細胞已擴散到淋巴或轉移到其他器官,造成每年新診斷每10個胰臟癌患者約有9人不到一年內就死亡。 也因此對於第四期胰臟癌患者而言,尋求新的治療策略是非常重要的臨床價值。目前醫界知道,放射治療本身可以啟動癌細胞毒殺的密令,進而可以調節身體的抗腫瘤免疫反應,目前最夯的免疫檢查點抑制劑如果能碰上放射治療,可能會一時天雷勾動地火,讓聯合作戰模式在腫瘤中產生更好的反應,突破免疫治療在部分癌症的困境。 而今年發表於臨床腫瘤醫學其看上的CheckPAC臨床試驗,該研究共收錄88例第四期胰臟癌且是困難治療的患者,其中41例給予立體放射治療SBRT合併單免疫治療nivolumab,而另外43例給予立體放射治療SBRT合併雙免疫治療nivolumab及Ipilimumab(商品名:Yervoy、益伏)。 而Ipilimumab是重組人類單株抗體,會與細胞毒性T淋巴細胞相關抗原 4(CTLA-4)結合。CTLA-4是T細胞活性的負向調節因子。Ipilimumab可以與CTLA-4結合,阻斷CTLA-4與配體CD80/CD86的交互作用。目前已知阻斷CTLA-4可增強T細胞 的活化及增生,包含腫瘤浸潤T作用細胞的活化和增生。抑制CTLA-4訊號傳遞也會降低調節性T細胞的功能,促使T細胞的反應性全面增加,包括抗腫瘤免疫反應,達到治療癌症的效果,這是一種新型態的免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor)治療。 該研究結果表明,給予立體放射治療SBRT合併單免疫治療nivolumab治療組的臨床獲益率為17.1%,給予立體放射治療SBRT合併雙免疫治療nivolumab及Ipilimumab治療組的臨床獲益率則高達37.2%。 至於在疾病控制時間和總生存時間

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HER3新型抗體藥物複合物體Patritumab deruxtecan 治療荷爾蒙受體陽性乳癌新希望

抗體藥物複合物(antibody drug conjugate, ADC)的研發是其中一項癌症精準醫療近年來最大的突破。抗體藥物複合物最初的發想是由德國諾貝爾生理醫學獎得主保羅∙埃爾利希(Paul Ehrlich)所提出的對抗感染病原的魔法子彈(Magic Bullets)關輾,在於能否找到一種分子,可以在不傷害人體的情況下選擇性地標靶毒殺病原微生物或惡性細胞,從而消除疾病。 在Ehrlich的基本理念提出之後的八十多年裡,加上1940年代化學療法與1970年代單株抗體(monoclonal antibody)的成功開發和支持,終於在1983年研發出一種對抗癌胚抗原抗體與化療藥物-長春地辛複的合物(anti-carcinoembryonic antigen antibody-vindesine conjugate),實現了抗體藥物複合物療法首次的人體試驗。 Patritumab deruxtecan(HER3-DXd;U3-1402)是一種新型的作用於HER3靶向抗體藥物複合物,其抗體部分為Patritumab,是一種作用在HER3胞外結構域的單株抗體,Patritumab deruxtecan可以有效的阻止HER2與HER3的異源二聚體形成。Patritumab deruxtecan的載藥部分跟T-DXd,Dato-DXd是一樣的Dxd,一種類似大腸癌化療藥物irinotecan的衍生物,該化療藥物通過共價連接上Patritumab而形成Patritumab deruxtecan的抗體藥物複合物。 抗體藥物複合物Patritumab deruxtecan在經過多種藥物治療後且是不同HER3蛋白表達水平的轉移性乳癌患者中,顯示Patritumab deruxtecan有較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。 最近有一項名為SOLTI TOT-HER3的臨床試驗,目的在探討Patritumab deruxtecan用於治療早期荷爾蒙受體陽性但HER-2為陰性的乳癌的療效。 在未經治療的早早期荷爾蒙受體陽性但HER-2為陰性的乳癌患者中,單劑量Patritumab deruxtecan的治療九可以導致臨床有意義的反應,在不同基線水準的ERBB3 mRNA中Patritumab deruxtecan的治療,可以增加免疫細胞的浸潤和抑制乳癌細胞的增殖。安全性與先前報導一致。

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新藥優赫得 也能用在HER2陰性乳癌

認識新型ADC藥物Trastuzumab deruxtecan 宛若帶有核彈頭的巡弋飛彈 Trastuzumab deruxtecan(商品名優赫得、德喜曲妥珠單抗、 Enhertu,簡稱DS8201)是一種靶向於HER2的抗體複合體藥物(醫學上簡稱ADC),以 trastuzumab 做為導航,而其抗體複合體藥物的目的地就是HER2有表達的癌細胞,只要癌細胞的細胞膜上有HER2的表達,無論其表達是多還是少,也就是HER2無論是高度表達、抑或是低表達,都可以藉由Trastuzumab deruxtecan上的trastuzumab抗體,將Trastuzumab deruxtecan藥物送至癌細胞內,而這個抗體複合體藥物上Trastuzumab deruxtecan還有攜帶化療藥物(醫學上稱之為payload) –deruxtecan,是一種腸癌化療藥物irinotecan的衍生物。這種情形有點類似巡弋飛彈上攜帶有核彈頭。

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2022年ASCO:針灸有助使用抗荷爾蒙治療乳癌患者 減少潮熱

我在診視乳癌患者時經常有以下場景。一進入候診間,裡面的是滿頭大汗,臉紅紅的病人,她們一邊擦汗,一邊搖曳著扇子的尷尬地對我說:   「陳醫師,不好意思,我好熱。」尤其是夏天,這些症狀更為明顯。   對於正在服用藥物 tamoxifen、芳香環酶抑制劑例如復乳那,或是施打打經針,例如諾雷德、柳普林的乳癌病人來說,要經常面對突如其來的潮熱、盜汗的副作用,實在是不好受的,更重要的是聽說tamoxifen、芳香環酶抑制劑這類藥物可能要長期服用,想到要好幾年的潮熱、盜汗,連歷經過更年期的老媽都捨不得女兒受苦。   為什麼會這麼說呢?   潮熱(英語:hot flash),一般好發於女性更年期時,此時因為體內的雌激素因生理因素減少,而引起皮膚發紅、血管陣發性的擴張之生理症狀。   然而導致潮熱的因素不只是這一個原因,然而最常見的因素是:於更年期時,體內的荷爾蒙下降而引起。 乳癌患者因為病情控制需要服用藥物 tamoxifen、芳香環酶抑制劑,這些藥物會導致體內的雌激素急速地減少、甚至耗盡,所以治療期間經常會有潮熱、盜汗的副作用。     遇到潮熱的人,大多會感受到燥熱、多汗和心跳快速等,而且每次潮熱大概會持續2~30分鐘不等,其實是很困擾的。而因為潮熱是乳癌患者服用藥物 tamoxifen、芳香環酶抑制劑例如復乳納,或是施打停經針,例如諾雷德、柳普林等抗荷爾蒙治療的常見副作用。韓國綜合綜合醫學研究所於是舉行了這一項跨國性的研究,希望藉此評估中醫療法的針灸,對於在美國、中國和韓國,接受輔助抗荷爾蒙治療的荷爾蒙受體陽性的乳癌患者,是否可以因此減少藥物所引的潮熱及相關症狀。   而這項研究結果,將於2022年ASCO(美國臨床腫瘤醫學會)的年會報告。   今天讓熱血乳醫陳駿逸搶先告訴你這個針灸治療乳癌患者,是否可以因此減少潮熱及相關症狀的結果。 韓國綜合綜合醫學研究所及相關研究人員分別在美國的Dana-Farber癌症研究所、中國江蘇的中醫藥醫院和韓國大邱的天主教大學醫學中心三處,進行平行隨機的臨床試驗,採用相同的收錄標準、隨機化方法和治療措施。將接受輔助抗荷爾蒙治療的荷爾蒙受體陽性的乳癌患者、且每週潮熱發生的頻率≥14次的乳癌患者,隨機分配為針刺組(簡稱A)或一般治療組(簡稱UC),並按每天的

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精准医疗为罕见肿瘤患者指出正确治疗方向

BRAF突變的大腸直腸癌治療 2022年新進展

許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌 在治療之前,需要搞清楚 是否存在有KRAS或是 NRAS、 或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形, 因為 這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。 但是還有一個重要的基因突變,約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右, 也是一個相當重要的突變基因, 那就是BRAF 。 具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 其臨床表現為出現不典型的轉移, 包括腹膜轉移、 腹膜后的淋巴結轉移、縱隔腔淋巴結轉移、 鎖骨上淋巴結轉移 以及晚期或是轉移性大腸直腸癌少見的骨頭與腦部的轉移。 根據基因的 功能 以及RAF 二具體作用,BRAF 的基因突變可以分為 第一、 第二 與第三類, 其中以第一類的,BRAF V600 基因位點突變是BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中最常見的基因突變, 大概佔BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中的 2/3。 目前對於 BRAF V600 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的治療模式, 包括第一線使用化學治療合併抗血管新生的標靶治療,以及疾病進展之後使用 BRAF與EGFR的雙標靶藥物,目前正在發展的是使用 免疫治療藥物搭配 BRAF與EGFR的雙標靶藥物, 初步得到令人驚豔的成績。 接下來我們會一一的 為你們介紹 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 的治療。 在過去幾10年來, 化療一直是 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的主要治療方法, 所使用的化療藥物處方為FLOLFOX、FOLFIRI、CAPOX 等等, 如果是對於前述的化療處方沒有反應的時候,則可以改用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 。 一直到了2015年, 有一項重要的第3期臨床試驗, 醫學界稱為TRIBE 的研究結果顯示: 使用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 搭配抗血管新生標靶藥物Bevacizumab (癌思停),相較三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI而言, 對於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 病患的第一線治療 ,會是更好的治療方法, 可以讓 存活時間延長將近一倍。 也根據這項臨床試驗的結果, 目前國際間大腸直腸癌的治療共識都推薦化療FOLFOXIRI加上抗血管新生標靶藥物Bevacizumab ,目前作為

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HER2新藥優赫得

抗體藥物複合體(ADC)用於乳癌治療的1份整理

目前全球已經有100多種抗體藥物複合體(antibody–drug conjugate ,ADC或稱為抗體偶聯藥物)正在進行臨床試驗大多數已經從第一期進展到第二期。 部分的ADC 的3期臨床試驗也顯示出積極有效的結果,並且已經有十四款的ADC獲準上市。   乳癌的發病率居女性癌症的首位,儘管化學治療以及標靶治療 與賀爾蒙治療,等多種治療模式已經延長了病患的總體存活時間, 但是部分患者仍然容易復發轉。由於個體差異性和療副作用等方面的因素, 都讓抗體偶聯藥物相較於抗體 或是化學治療 藥物的療效更為 卓越。  ADC的作用機制  抗體偶聯藥物大多是從 靜脈輸注 的方式給與 進入人體內, 透過特異性抗體所 媒介的途徑和非特異性的胞飲作用進入細胞 。 融媒體的酸性和環境和蛋白質水解沒會導致抗體偶聯藥物的 降解,釋放的效應分子 會隨後以DNA插入或抑制微小管合成等方式來誘導癌細胞的死亡 據好另外抗體偶聯藥物還可以發揮 旁觀者效應, 使得細胞毒殺* *物可以因此進入 周遭鄰近癌細胞 發生殺傷的作用。  接下來會把可以用在乳癌的抗體偶聯藥物 分別做一個介紹:  T-DM1是trastuzumab與細胞毒殺姓性藥物DM- 1,通過不可裂解的硫醚連接物區偶聯而成,是最早 研發出來的抗HER2的抗體偶聯藥物。 目前可以用於 術前輔助治療後未達病理完全緩解的HER2陽性乳癌的術後強化輔助治療。  T-Dxd(Enhertu) 是繼T-DM1之後的新一代抗體偶聯藥物。主要是由 trastuzumab 與拓樸異構梅抑制劑 deruxtecan所組成, 及藥物抗體比高達8比1, 遠遠高於T-DM1。 獨特的胜肽聯接子的設計,可讓該藥物在腫瘤細胞中原本就表達上調的溶酶體進行選擇性的破壞裂解,導致有效載荷藥物優先釋放於標的上的癌細胞, 不只保證了這個藥物在循環中的穩定性,也保證了在癌細胞中的特異性殺傷性。另外它具有相當高的藥物膜滲透性,能夠 讓釋出的有效載荷藥物 也能夠釋放到細胞間隙當中,有助於發揮旁觀效益, 產生旁殺的效應這,讓其可以在HER2 蛋白低表達的乳癌當中產生有效的治療奠定了確切的基礎。  接下來就是SYD985(trastuzumab ducamazine),也可以透過旁觀者的旁殺效應對於 HE

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用cabozantinib與atezolizumab肝癌 於第1線治療的最新研究

對於無法手術切除且只能用藥物治療的晚期肝癌,目前這類病患首波治療是標靶藥物bevacizumab搭配免疫藥物atezolizumab,然而醫學界對這塊領域投注了許多心血去研究,希望有更多、更大的突破。其中臨床試驗COSMIC-312就是眾多研究中的一個,希望再度複製過去的成功密碼,對於無法手術切除且只能用藥物治療的晚期肝癌病患,仍然使用標靶藥物搭配免疫藥物的模式,只是標靶藥物改成cabozantinib,而免疫藥物還是用 atezolizumab。 最近已經在醫學期刊Lancet Oncology公佈了臨床試驗COSMIC-312的中期研究結果,該項臨床研究結果達到了其中一項主要終點,即疾病控制時間確實因此有顯著的改善,然而在另一主要研究終點-總體生存期,雖然標靶藥物搭配免疫藥物(cabozantinib+atezolizumab)的模式組儘管顯示出了改善趨勢,但未達到統計學意義上的改善。 臨床試驗COSMIC-312是一項隨機、對照性的全球多中心的第三期關鍵性臨床試驗,在全球多達200個研究中心收錄了840名無法手術切除且只能用藥物治療的晚期肝癌患者。患者以大約 2:1:1 的比例隨機分配至以下三組之一:cabozantinib+ atezolizumab組、sorafenib組或是cabozantinib單一藥物治療組。兩個研究主要終點:按照RECIST 1.1評估的疾病控制時間以及總體生存期。次要研究終點分別是獨立評審委員會’根據RECIST 1.1評估的cabozantinib單一藥物治療組與sorafenib組的疾病控制時間。其他預先確定的終點包括治療客觀緩解率、緩解持續時間和安全性。 本次公佈了臨床試驗COSMIC-312的中期研究結果資料截止時(2021年3月8日)的分析,包括2018年12月7日至2020年8月27日期間隨機分配的前837例患者,分別接受cabozantinib+ atezolizumab組、sorafenib組或是cabozantinib單一藥物治療組。結果顯示cabozantinib+ atezolizumab治療組中位疾病控制時間為6.8個月,sorafenib組為4.2個月,採用標靶藥物搭配免疫藥物(cabozantinib+atezolizumab)治療模式,可以相較於過去肝癌的一線治療sorafenib,更能降低37%的

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