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2022113019 1

復發或轉移性子宮頸癌治療新曙光 雙免疫治療雙劍出擊果真驚動江湖

子宮頸癌是全球發病率最高的女性惡性腫瘤,也是全球女性癌症死亡的第4大原因。 目前對於復發或轉移性子宮頸癌而言,預後不是很好,尤其是在第一線含鉑類的治療出現失敗後,後續的治療選擇其實是相當有限,而且療效不佳,因此對於復發或轉移性子宮頸癌的第二線如何治療,一直困擾著臨床醫師,也是亟待突破。 《臨床腫瘤期刊》(Journal of Clinical Oncology)於2021年出現了一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究結果發表,該研究室將PD-1免疫檢查點抑制劑balstilima與CTLA-4免疫檢查點抑制劑zalifrelimab,雙免疫藥物合併用於子宮頸癌的第二線治療,雙免疫藥物的治療取得了25.6%的腫瘤客觀緩解率,相比于現有的子宮頸癌雙免疫藥物治療的效果,這一公布的結果令人驚豔,雙免疫藥物的雙劍出擊果真驚動江湖。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷,對於治療子宮頸癌顯然比起單一免疫藥物治療,除了有協同的作用以外,balstilimab合併zalifrelimab用于含鉑化學治療後復發和/或轉移性的子宮頸癌患者,在第二線治療上的安全性和療效更是展露頭角 對于復發和/或轉移性的子宮頸癌,含鉑化學治療合併標靶藥物bevacizumab是目前標準的第一線治療,第一線治療失敗後、癌症進展的患者的治療選擇非常有限,且治療效果很差。迄今爲止,子宮頸癌的第二線治療建議為單一免疫治療藥物,且僅有PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab,由於KEYNOTE-158臨床試驗的研究結果獲得美國FDA的許可用於PD-L1表達呈現陽性的復發和/或轉移性子宮頸癌,且在第一線含鉑化學治療期間或化療後腫瘤進展。但pembrolizumab單藥治療的有效率非常有限。 PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷,在許多癌症上是一種比較強大的組合。從機制上來講二種不同機轉的免疫檢查點抑制劑合用后有協同作用:抑制PD-1/PD-L1可以恢復腫瘤反應性T細胞的反應性;而阻斷了CTLA-4則促進作用性T細胞的活化,進而可以降低調節性T細胞的抑制活性,從而增强抗腫瘤的免疫力。 關於2021年臨床腫瘤期刊的這一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究,這是迄今爲止評估評估PD-1/CTLA-4雙免疫檢查點阻斷治療併用於治療復發和/或轉移子性宮頸癌的最大研究案例量的臨床研究。

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2022113017 1

跨界合作 標靶藥物lenvatinib搭配肝動脈化學栓塞治療晚期肝癌

樂衛瑪®(甲磺酸侖伐替尼膠囊,lenvatinib)是日本衛材(Eisai)公司研發幷生産的一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),可抑制多條影響血管生成和細胞增殖的重要分子通路,包括血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)1~3、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)1~4、血小板衍生生長因子受體α 及原癌基因RET和KIT。這些信號通路已在之前的研究中被證實與多種惡性腫瘤的發生發展及不良預後相關,標靶藥物lenvatinib可以通過阻斷以上抗血管新生相關通路發揮抑制腫瘤生長的作用。在目前臨床所使用的已知的激酶抑制劑中, lenvatinib是唯一同時對VEGFR和FGFR有抑制作用的抗血管新生標靶藥物,且是肝癌藥物。 肝細胞癌是預後最差的惡性腫瘤之一,肝動脈栓塞化學療法(TACE) 是治療肝癌的一種療法。 透過阻斷血液供給腫瘤 (癌症)達到治療效果。 阻斷血液供給後(栓塞),將化療藥物直接注入腫瘤 (癌症)。 TACE用來治療無法通過手術治療或對其他療法沒反應的肝癌。 2022年1月在美國舊金山舉行的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI),發表了一項第三期、多中心、隨機對照臨床試驗的研究結果,顯示lenvatinib搭配經肝動脉化學栓塞可以改善晚期肝細胞癌患者的臨床結局,這項發現或許將來可以爲晚期肝細胞癌患者帶來新的希望。 關於該項名為”LAUNCH”臨床試驗的研究背景: LAUNCH是一項多中心、隨機化、開放標簽式的第三期試驗,目的在評估lenvatinib搭配經肝動脉化學栓塞與lenvatinib單一藥之比較,用於第一線治療晚期肝細胞癌(HCC)患者的療效和安全性。

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2022113011

抗血管新生與EGFR雙標靶藥物用於非小細胞肺癌成效如何??

在FLAURA研究中,與第一代EGFR標靶藥物-gefitinib與erlotinib相比,第三代EGFR標靶藥物-泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291) 的治療更能得到了更好的疾病控制時間和總生存期。因此,泰格莎Tagrisso® (osimertinib, AZD9291) 被作為晚期EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者的標準一線治療。然而,泰格莎Tagrisso®治療失敗後疾病惡化之時,目前還沒有標準的治療方案,患者通常接受細胞毒性化療和免疫治療,但效果不是太好。 EGFR標靶藥物聯合其他藥物的治療是改善這些患者預後的有吸引力的選擇。其中當以EGFR標靶藥物聯合抗血管新生標靶藥物癌思停注射劑(Bevacizumab) 最具有希望, Bevacizumab是一種抗血管生成的單株抗體,靶向血管內皮生長因數(VEGF)信號通路,可抑制腫瘤血管生成,通過血管正常化改善EGFR 標靶藥物的傳送,並且可以減輕免疫抑制,並通過效應免疫細胞促進有效的腫瘤浸潤。 EGFR標靶藥物聯合抗血管新生標靶藥物癌思停的第一項的第三期研究是BeTa試驗,比較了第一代EGFR標靶藥物erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停與erlotinib 單藥,在治療非小細胞肺癌患(未按EGFR突變狀態分層)中的療效,雖然兩組之間的總生存期沒有顯著差異,但次族群分析表明,聯合治療為EGFR突變的非小細胞肺癌患者提供了延長總生存期的益處。且erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停組的疾病控制時間,明顯長於erlotinib單一藥物組。疾病控制時間分別是17.1個月與 9.7個月。 而JO25567研究是一項隨機、多中心的2期臨床試驗,收錄了154名日本晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者,同樣也是比較了erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停與erlotinib單一藥物分別作為第一線治療時的療效。與erlotinib單一藥物治療相比,加上抗血管新生標靶藥物癌思停可以顯著延長疾病控制時間從9.7個月至16.0個月,降低疾病惡化風險46% 。而NEJ026研究則是一項隨機、多中心的3期臨床試驗,目的在探討erlotinib聯合抗血管新生標靶藥物癌思停的治療相對於erlotinib單一藥物的治療在療效上的獲益。截止至2017年9月21日的中期分析結果顯示,加上抗血

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2022113009

免疫治療Pembrolizumab為子宮內膜癌特殊族群打開了一扇窗

子宮內膜癌是全球女性第二大常見婦科惡性腫瘤。 子宮是一個呈梨狀的器官,位在女性的骨盆腔內。子宮下段比較窄的地方叫子宮頸,而子宮的上段有輸卵管與卵巢。子宮璧是由三層組織所構成,最內層的稱子宮內膜,在中間的是平滑肌肉層,最外層則叫漿膜層。 當女性到了生育年齡,她的子宮內膜每個月就會增厚一次以備讓胚胎著床。如果沒有懷孕,增厚的子宮內膜就會剝落,就會形成月經。 子宮內膜癌就是從子宮最內層的子宮內膜所長出來的惡性腫瘤。當子宮內膜癌不斷的蔓延,它會先侵犯週邊的器官,最後會沿著血流或淋巴管跑到身體其他地方如肺臟、肝臟、及骨骼。子宮內膜癌一旦轉移到遠端,就稱為轉移性子宮內膜癌。這類患者的第一線治療是使用藥物型全身性的治療,一般是以含鉑類為基礎的化療為主要治療模式,但當第一線治療失敗,目前可以提供的後續治療其實選擇是非常有限的,導致這類晚期患者的5年存活率僅有約17%左右。 微衛星(microsatellite,MS)指的是存於整個基因組中的短重複序列。微衛星的不穩定性(microsatellite instability,MSI),是因為在細胞分裂過程中,細胞在修復錯誤的DNA序列方面存在有功能缺陷,導致微衛星體重複序列的特徵性變化。 也就是說微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)是在 DNA 複製時插入或缺失突變所引起的微衛星序列長度改變的現象,常因為錯配修復功能的缺陷(mismatch repair deficiency, MMR-d)所引起。許多臨床研究證實,MSI 與大腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿道癌、腦癌和皮膚癌等癌症進展有關。MSI 表現高的惡性腫瘤有較佳的 PD-1 免疫療法反應,優於 MSI 表現低的腫瘤。 子宮內膜癌中微衛星高度不穩定(MSI-H) 或是錯配修復缺陷(dMMR)的發生率較高,大約有25%~31%,目前已經明確,腫瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治療高度受惠族群。

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2022112901 1

三陰性乳癌好可怕! 該用細胞療法嗎? 看看最新的科學研究怎麼說?

三陰性乳癌是一種雌激素受體、黃體素受體和人類表皮生長因子第2型受體的表達皆呈現缺失的乳癌,佔所有型態乳癌的15-20%。 三陰性乳癌的臨床特點是發病年齡較年輕、病理分化差、侵襲性強、復發率與轉移率和死亡率較高。因此,對於身體狀況許可的晚期三陰性乳癌患者,是需要進行聯合多藥性的化療,以控制腫瘤。但化療後病情得到控制的患者,一旦停用藥物,病情可能會容易迅速惡化,因此使用維持性的治療非常重要。 乳癌維持性的治療常用的是節拍式化療的模式,那是一種毒性相對低、化療藥物劑量低,以持續高頻給藥及無明顯間隔期的治療方法,機制上是藉由抗腫瘤血管生成、免疫調節、誘導腫瘤細胞休眠等作用,來控制腫瘤,達到延長患者生存時間的目的。而且由於節拍化療具有耐受性良好、無累積毒性的特點,在一定程度上很適合作為復發或轉移性三陰乳癌的維持性治療的選擇之一。 而細胞激素誘導的殺手細胞,簡稱CIK,是一類新型高效率的勝任細胞(competent cell),具有T淋巴細胞殺傷腫瘤的活性和自然殺手細胞的非限制性主要組織相容性複合物(MHC)方式的破壞腫瘤作用。同時,CIK可以改善機體免疫功能,提高患者生活品質,目前成為惡性腫瘤過繼性免疫細胞治療的重要方法之一。 一項於2021年發表在Journal of BUON 期刊的研究,就是在探討使用capecitabine的節拍式化療搭配自體的樹突狀細胞-CIK(DC-CIK)細胞的免疫治療模式,用於治療復發性或轉移性三陰性乳癌患者的療效和安全性,希望為此類患者提供選擇免疫細胞聯合標準化學治療方案的實證依據。 . 該研究收錄了110例復發性或轉移性三陰性乳癌患者的臨床資料,進行回顧性的分析。其中55例使用capecitabine的節拍式化療搭配自體的樹突狀細胞-CIK(DC-CIK)細胞的免疫治療模式做為維持治療(以下簡稱為DC-CIK組),另位55例只接受單純節拍化療做為維持治療(以下簡稱為對照組)。 該研究結果指出:

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2022112803 1

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之一:調節癌細胞的新陳代謝

使用標靶藥物CDK4/6抑制劑治療胰臟癌細胞,會導致胰臟癌細胞的新陳代謝作用重新規劃,反而導致細胞中粒腺體的數目和溶酶體數目的增加,且因此活化mTOR訊號傳遞路徑,以及增加氧化磷酸化的速度。所以當抑制CDK4/6的活性可能會導致腫瘤細胞中溶酶體的數目增加,而此溶酶體數目的增加會讓某些CDK4/6抑制劑産生抗藥性,如此之作用可能會降低標靶藥物CDK4/6抑制劑的臨床療效。所以如果將CDK4/6抑制劑與另一種標靶藥物mTOR抑制劑聯和使用,可能會抑制胰臟癌細胞的增生。 而細胞周期蛋白D3和CDK6會促進細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的産生,如此之作用會中和活性氧分子(ROS)。所以當用CDK4/6抑制劑治療細胞周期蛋白D3和CDK6高度表達的癌症,例如:白血病,可能因此會導致細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的耗費,進而提高細胞內的ROS水平,而讓此類癌細胞産生凋亡的現象。 CDK4/6與代謝和癌症的另一個關係,是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上觀察到細胞周期蛋白D1表達水平會有提高的。使用抗糖尿病藥物metformin可以降低肝臟細胞的周期蛋白D1水平,進而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝細胞癌發病率,所以也讓科學家思考合併使用糖尿病藥物和CDK4/6抑制劑,或許可能可以治療肥胖患者肝癌的可能性。   #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #肝細胞癌 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部  #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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2022112901

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應

CDK4/6抑制劑可以透過對癌細胞的直接作用,以及對腫瘤免疫微環境的影響來調節身體的抗腫瘤免疫反應。 在乳癌研究中,CDK4/6抑制劑的abemaciclib能够活化癌細胞的內源性逆轉錄病毒元件,進而刺激干擾素的生産,並有助於提高腫瘤抗原的呈遞現象。因此,CDK4/6抑制劑通可以獲得免疫反應,幫助身體對抗癌症。另外,抑制CDK4/6的活性,會進而阻礙CD4陽性FOXP3陽性調節性T細胞(Treg)的增殖,對身體免疫系統産生影響。一般來說,Tregs通常會表現出抑制抗腫瘤的免疫反應。反而CD8陽性的細胞毒殺性T細胞受到CDK4/6抑制劑的影響比較小,有研究指出,abemaciclib可以降低腫瘤內Treg與 CD8陽性的細胞毒殺性細胞的比率,從而促進CD8陽性的細胞毒殺性去破壞癌細胞。再者,CDK4/6抑制劑經由抑制CDK4/6的活性後,藉由抑制NFAT媒介的訊號通路去活化作用型的T細胞,進而促進作用型的T細胞對浸潤於腫瘤內,並且導致腫瘤細胞PD-L1蛋白的表達上調,營造有利於PD-1/PD-L1免疫藥物發揮抗癌作用的有利環境。 另外有學者嘗試在三陰性乳癌使用CDK4/6抑制劑併用標靶藥物PI3K抑制劑,如此能够上調癌細胞中的免疫相關訊號通路,包括活化抗原呈遞相關的蛋白,從而提高腫瘤的免疫抗原性。 其實標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應,主要是CDK4/6抑制劑可以將“冷”腫瘤轉變爲“熱”腫瘤。所以目前已經有臨床試驗在研究這個區塊,已經有多款的CDK4/6抑制劑目前在臨床試驗中與免疫檢查點抑制劑聯合使用,探討其治療不同類型的癌症之可能性。   #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #免疫治療 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #abemaciclib  #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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2022112825

癌症患者進行營養風險評估必需要有的基本觀念

癌症患者要進行合理的營養治療,首先需要正確地評估每位癌症患者的個體營養狀况,篩選出需要營養支持治療的患者,及時給予治療; 爲了客觀評價營養治療的療效,還需要在治療過程中不斷進行再評估,以便及時調整治療方案。 評估癌症患者的營養狀况,需要有兩項基本觀念: 營養不良,包括營養不足和肥 胖( 超重) ,營養不足主要以患者體重指數( BMI) < 5 kg /m2 ,且需要結合臨床情况作爲判定; 營養失衡的風險,是指因為疾病、手術和營養因素等對患者的臨床結果( 如感染相關併發症、費用和住院天數等) 發生不利影響的風險,並不適只有發生營養不良的風險。  

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2022112821

復發或轉移性子宮頸癌第二線治療 免疫藥物cemiplimab成新選項

子宮頸癌是高發病率的女性生殖系統癌症之一。 子宮頸癌各分期的治療方式 早期侵襲性子宮頸癌(FIGO分期ⅠB1或ⅠB2)的治療手段是根治性子宮切除術搭配淋巴結切除術以及術後考慮加上輔助治療。 局部晚期子宮頸癌,也就是FIGO分期第1B3~4期的治療手段是放化療與腔內近距離放療。 放療後疾病持續或復發且不適合進行根治性盆腔切除術的患者,以及出現遠端轉移,也就是FIGO分期第4B期的患者,均應該接受含鉑類的化療以及考慮搭配抗血管新生的標靶治療bevacizumab,但是第一線含鉑治療後,大多數患者癌症會復發,此時可以選擇的治療相當有限,最重要是往往療效也不好,針對這類情況,患者迫切需要新藥物或新治療方案。 第4B期子宮頸癌 免疫治療添生力軍 免疫治療大行其道之時候,免疫檢查點抑制劑就是被寄予厚望的藥物之一,而根據KEYNOTE-158研究的結果,因此讓免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab (keytruda) 獲得美國FDA核准,可以用於PD-L1陽性的晚期子宮頸癌於含鉑類的化療失敗後之第二線治療適應證,這也是子宮頸癌第一個獲得美國FDA核准的免疫治療藥物。 Cemiplimab 非小細胞肺癌與子宮頸癌成績驚艷 另一個免疫檢查點抑制劑Libtayo(cemiplimab),cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑,已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌,於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上,該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初,該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。

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2022112819

為何三陰性乳癌要在術前化療加上免疫治療Pembrolizumab 吉舒達呢?

免疫檢查點抑制劑合併術前化療室目前三陰性乳癌中必需要考慮的選項。 一項命名為KEYNOTE-522的第三期臨床試驗,是在研究早期三陰性乳癌患者中比較術前化療加上免疫治療Pembrolizumab(術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療)與現今治療模式-單純術前化療(於術後接受安慰劑的輔助治療)。於2020年發表在新英格蘭醫學期刊的早期結果顯示,術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率。於2022年發表在新英格蘭醫學期刊又發表了備受期待的KEYNOTE-522研究的後續結果,此次又證明術前化療加上免疫治療Pembrolizumab以及於乳房腫瘤手術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療,確實可以顯著延長了患者的無事件的生存期,充分證明了之前公布的術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率,這次的結果充分證實了它也轉化成了無事件的生存期延長的治療獲益,而且實現PD-L1表達限制的重大突破,而這一療效的增加與PD-L1的表達水準無關聯性。 KEYNOTE-522研究的背景 即使使用了蒽環類和紫杉類為基礎的全身性化療,三陰性乳癌較其他乳癌分子亞型的總體生存仍然較短,第二至三期三陰性乳癌患者的5年無病生存率大約為7成,總生存率約77%。目前術前化療是第二至三期的三陰性乳癌的標準治療,其短期目標是手術時候的病理學腫瘤完全消失,而此醫學上所稱之的病理完全緩解可以延長無事件生存和總體生存時間。術前治療和術後輔助性治療的長期目的就是要防止疾病復發,但三陰性乳癌現有的以化療為主的術前治療和術後輔助性治療的療效並不是很令人滿意。 KEYNOTE-522的研究方法 第二至三期的三陰性乳癌患者,都是未曾接受過治療,依照2:1的比例隨機分配:免疫化療組術前接受4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab,隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)加上Pembrolizumab,或是對照組:4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab,隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)的治療。乳房腫瘤切除手術後,免

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