Durvalumab(商品名Imfinzi，中文商品名英飛凡，抑癌寧)聯合抗HER2藥物治療 HER2 低表達乳癌的有效性，或為HER2 低表達乳癌的科研和臨床實踐帶來新啟發。 治療HER2低表達乳癌的臨床挑戰，目前是缺乏可以作用的藥物標的。然而，免疫檢查點抑制劑的出現使免疫治療，目前已經成為乳癌的新興治療方式。 已知部分的化療藥物可通過啟動免疫系統誘導乳癌細胞出現免疫原性的細胞死亡。因此，有研究以 T 細胞共培養的乳腺的類器官 (是一類基於人幹細胞在體外培養出的具有人體組織結構和功能的微型組織或器官，PDO)中，希望借助使用trastuzumab或是T-Dxd(Enhertu)去調節腫瘤微的環境，來增強腫瘤對免疫治療的反應。
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 這是一篇2022年發表於腫瘤免疫學期刊的研究報告。 先告訴各位結論: 目前新的研究數據表明，常使用的胃藥之一的質子幫浦抑制劑(醫學上簡稱PPI)，使用該類藥物會讓口腔微生物轉移到腸道，如此會讓癌症患者的免疫檢查點抑制劑的免疫治療療效產生負面的影響。然而，目前還沒有有效的治療方法可以恢復因此所造成免疫治療的療效降低。 為了解決這個問題，日本熊本大學的研究團隊回顧性分析了 118 名接受免疫檢查點抑制劑之免疫治療的晚期或複發性非小細胞肺癌患者，並通過 16S 巨觀基因組學得測序分析了其中 80 名肺癌患者的糞便樣本。 發現使用益生菌MIYARISAN (活性的益生菌，其成份為宮入菌-Clostridium butyricum， MIYAIRI 588，CBM588)的丁酸梭菌療法，證明了MIYARISAN確實可以提高免疫治療在肺癌的療效。 而日本熊本大學的研究團隊更進一步探討了MIYARISAN 到底是如何影響免疫檢查點抑制劑的治療療效，以及如何去影響接受 PPI 治療的肺癌患者其體內的腸道微生物群。 研究團隊發現PPI 治療確實會顯著降低了肺癌免疫治療的療效，然而，服用益生菌Miyarisan卻可以顯著恢復了免疫檢查點抑制劑被PPI藥物所降低的療效，並提高患者的存活率。 此外，使用益生菌Miyarisan後反而會延長了同時接受 PPI 和抗生素治療的患者的總體生存期，因為過去該團隊也發現抗生素的使用也會降低免疫檢查點抑制劑的治療療效。 而肺癌患者的糞便分析表明，PPI 使用者其體內有害的口腔相關致病菌的豐度會比較高，而對於免疫治療有益的腸道細菌其豐度反而比較低。 相較之下，使用益生菌Miyarisan患者的腸道內潛在有害的口腔相關細菌其相對豐度因而會減少。 日本熊本大學研究團隊的研究表明，透過益生菌Miyarisan的定植可以增加共生的微生物群，可能能夠提高需要使用PPI 藥物的癌症患者的免疫治療的效果，突顯出了腸道內的口腔相關微生物群，似乎可以作為癌症免疫療法新治療靶點的潛力。 酪酸菌為人體腸道正常菌群之一，約有700多株，其中安全性高且具有治療效果的菌株編號為第588株，稱為宮入菌(CBM 588)，也稱之為丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。丁酸梭菌是一種梭狀芽孢桿菌，也稱丁酸菌，在細菌學分類上歸屬於梭菌屬。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 癌症免疫治療藥物主要有PD-L1與PD-1免疫檢查點抑制劑兩大類。 大家可能覺得，這兩種藥物其實是針對同一免疫通路的兩個作用點，機制上似乎是一致的。 其實不然，兩者之間存在著一定的區別， 無論是在藥物設計、作用機制到臨床療效，甚至抗藥性的處理上都有不同之處。今天就全面給大家分析PD-1與PD-L1之間的不同。 PD-1（全名是programmed cell death protein 1，中文叫程式性死亡受體1型)，是活化的T細胞表達的免疫檢查點受體，是一種重要的免疫抑制分子。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 免疫治療改變了許多種癌症的治療格局。 但是儘管患者可能一開始對免疫檢查點抑制劑的免疫治療有反應，隨著治療的持續，部分會出現後天性抗藥的機制。 舉例來說:KEYNOTE- 006研究中，一開始對免疫檢查點抑制劑-pembrolizumab帕博利珠單抗的治療產生客觀反應的患者，在治療2年的時候，超過20%的患者會發生疾病惡化，也就是出現後天性抗藥的機制。
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 過去十年來，化療一直是晚期或轉移性胃癌的首選治療，只要HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌的第一線標準治療就是使用化療，但使用化療的中位總體存活時間難以突破1年。 免疫治療自2015年騰空出世，在肺癌、黑色素瘤、腎癌與肝癌都大放光彩，甚至喧賓奪主，已經成為第一線的標準治療。而晚期或轉移性胃癌的首選治療可否也順應時勢，來個世代交替，能否讓免疫治療也擠身晚期胃癌的首選治療? 免疫治療成為晚期胃癌的治療選項清單 而早先CheckMate 032臨床試驗的研究成果也已經證實，雙免疫治療nivolumab加上Ipilimumab也可以用於治療先前接受過治療的晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌症患者，雙免疫治療具有臨床意義和持久的抗腫瘤活性，且安全性尚可。 CheckMate 649讓免疫治療展露頭角 而CheckMate 649臨床研究，是一項關於免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療與傳統胃癌的化療，分別比較在第一線治療晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌的成效，這是一個全球隨機性、開放標簽的第三期臨床試驗。研究結果證實免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療確實要比起單純傳統胃癌的化療，更可以顯著改善患者的中位總體存活時間。 基于此研究結果，美國與台灣FDA相繼核准該免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療的聯合治療方案可以用於第一線的治療適應證，可以治療晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌。 CheckMate 649臨床試驗的研究，收錄了年齡≥18歲、既往未給予治療、且為手術不可切除的晚期或轉移性的胃癌或胃食道交接處癌患者；HER2陽性患者會被排除在外；體能狀況屬於良好者。患者按照1:1比例隨機分爲三組，分別接受免疫治療nivolumab（每3 周給予360mg或每2 周給予240mg）加上傳統胃癌的化療（XELOX或FOLFOX），或是接受雙免疫治療nivolumab(1mg/kg)加上Ipilimumab(3 mg/kg )於4劑後轉換成單一免疫治療nivolumab做為維持治療，或是僅接受單純的化療。 CheckMate 649臨床試驗的研究雙主要終點，爲PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥5患者接受免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組與單獨化療組的療效，探討中位總體
文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 大腸直腸癌是全球癌症相關死亡的主要原因之一。 個體化的治療主要是根據其組織學特徵和遺傳特徵對癌症新進行亞型的分類，在對亞型給予最適合的治療。 黏液性大腸直腸癌腺癌-獨特的大腸癌 大腸直腸癌最常見的病理學亞型是腺癌，其中粘液腺癌是一種獨特的亞型，其特徵是含有豐富的粘液成分，至少佔了腫瘤體積的 50%。約10%–20% 的 大腸直腸癌患者屬於大腸直腸癌粘液亞型腺癌(mucinous adenocarcinoma)，但據觀察，這一比例在亞洲應該比較低，在西方國家較高。 在臨床病理方面，黏液性大腸直腸癌腺癌發生在近端大腸，比在直腸或遠端結腸中更常見。與非粘液性結直腸腺癌相比，女性和年輕患者罹患黏液性大腸直腸癌腺癌的比例均較高。此外，黏液性大腸直腸癌腺癌經常是已處於晚期階段時才被診斷出來，並且與非粘液性大腸腺癌相比，它們對大腸癌化療的反應通常比較差 黏液性大腸直腸癌有別於其他類型大腸癌的治療標的 分子基因的評估，顯示粘液性和非黏液性大腸直腸癌之間存在顯著差異，表明腫瘤發生的機制不同。 MUC2 蛋白的過度表達是區分粘液性結直腸腺癌與其非粘液性對應物的最明顯的分子基因突變之一。黏液性大腸直腸癌還與高度微衛星不穩定性 (MSI-H) 相關，這與 Lynch 症候群，一種遺傳性大腸癌症候群有關聯。此外，黏液性大腸直腸癌 也與Ras-Raf-MEK-ERK 訊號通路（RAS/MAPK 通路）的突變有關。 有關黏液性大腸直腸癌患者的預後和總體生存期的研究有些相互矛盾的結果。黏液性大腸直腸癌患者的治療目前是參照其他類型大腸癌的標治療準指南。然而，考慮到他們對目前的大腸癌化療的反應差，所以迫切需要個體化、專門因應的治療法，專門針對黏液性大腸直腸癌患者的治療。 黏液性和非黏液性大腸直腸癌目前治療方法和預後的比較
免疫檢查點抑制劑是當今晚期肝細胞癌 (簡稱肝癌) 的標準治療療法。 但目前對於免疫檢查點抑制劑治療失敗，也就是要克服免疫檢查點抑制劑抗藥性的策略目前還沒有具體且經過驗證的做法。 知名國際肝癌權威-香港大學瑪麗醫院內科Thomas Yau教授試圖使用雙免疫抑制劑療法，也就是PD-1免疫檢查點抑制劑nivolumab 或 pembrolizumab合併CTLA-4免疫檢查點抑制劑 ipilimumab的聯合治療模式，對於既往免疫檢查點抑制劑治療失敗的晚期肝癌患者中的成效。該項研究成果發表於2021年份的J Immunother Cancer 醫學期刊上。 香港大學瑪麗醫院內科Thomas Yau教授的這項研究共收錄了25例既往免疫檢查點抑制劑治療失敗的晚期肝癌患者。中位年齡為 62 歲（範圍：51-83歲）。當中有約 68% 為 Child-Pugh A 級，48% 的患者對既往免疫檢查點抑制劑有原發的抗藥性。 所有患者每 3 週接受一次 ipilimumab(劑量是 1 mg/kg) 和 nivolumab(劑量是 3 mg/kg) 或是 pembrolizumab (劑量是2 mg/kg)。一般而言，安排了四個療程誘導劑量的雙免疫治療，然後接續 1 年的nivolumab或是 pembrolizumab的維持治療。在特定的個案中，治療臨床醫生可自行決定在四個療程後繼續使用易雙免疫治療。 在中位追蹤時間 37.7 個月下，雙免疫抑制劑療法的治療有效率為 16%，中位治療有效時間為 11.5 個月（範圍：2.76-30.3個月）。 其中有三名患者在雙免疫抑制劑療法的協助下，腫瘤竟然完全消失。中位腫瘤惡化的時間有 2.96 個月。中位整體存活時間為 10.9 個月（95% CI：3.99 至 17.8），這對於這類患者而言，是少有的優質治療成績。而雙免疫抑制劑療法的1 年、2 年和 3 年生存率分別為 42.4%、32.3% 和 21.6%。 此外，對於對既往免疫檢查點抑制劑有原發的抗藥性的患者，給予雙免疫抑制劑療法的治療有效率為 16.7%，至於對既往免疫檢查點抑制劑屬於續發抗藥性的患者，給予雙免疫抑制劑療法的治療有效率為 15.4%。 所有雙免疫抑制劑治療有效反應者均為肝功能屬於Child-Pugh A 級和白蛋白-膽色素評分(ALBI) 屬於第1 級或 2 級。A
雙免疫療法 或可以為免疫檢查點抑制劑失敗之肝癌患者的治療選擇 閱讀全文 »
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 美國默沙東（MSD）大藥廠於2021年11月19日宣布，美國FDA已經核准PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(Keytruda)作爲早期腎細胞癌患者在手術治療之後的輔助治療療法，而這些患者雖然已經手術切除腫瘤，但病況本身具有中度或高度的疾病復發風險。 這是首款獲得美國FDA核准的治療腎細胞癌術後輔助免疫療法，這項宣布，非常有希望可以改變早期腎細胞癌、但具有中度或高度的疾病復發風險患者的標準治療模式。 腎細胞癌是最常見的腎癌類型，據估計，在2020年全球每年有超過43萬例的新確診腎細胞癌，而每年有超過17萬人因為腎細胞癌去世。而且多達40%的早期腎細胞癌，雖然歷經了局部腎細胞癌的手術切除腫瘤後會出現遠端轉移。而轉移性疾腎細胞癌病患者的預後不好，5年生存率約爲13%。 美國FDA的這一核准，主要是根據一項關鍵性的第3期臨床試驗的結果。該試驗結果顯示，手術治療之後使用pembrolizumab與安慰劑作為輔助治療相比，手術治療之後使用pembrolizumab可以相較於安慰劑作為輔助治療，如此可以將患者的疾病復發或死亡風險降低32%。
KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT試驗開啓了晚期食道鱗狀細胞癌二線治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑新時代。 目前官方核准許可的PD-1免疫檢查點抑制劑在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療有pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab，但目前在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療中，並未真正針對pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab三者進行直接的比較。發表於2021年Front Oncol.的研究，乃是透過間接比較探討晚期食道鱗狀細胞癌治療中的免疫檢查點抑制劑該如何選擇。 這一項研究間接比對三種PD-1免疫檢查點抑制劑在在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療的療效。 在pembrolizumab的代表性研究-KEYNOTE-181的研究中有64%的患者爲鱗癌。nivolumab 的ATTRACTION-3試驗和Camrelizumab的ESCORT試驗，收錄的患者均爲鱗狀細胞癌。這項研究中間接對比三種PD-1抑制劑在鱗狀細胞癌患者的療效。 分析結果顯示:三種免疫檢查點抑制劑都具有相似的治療獲益。但是在亞組分析中，在體能狀態評分爲1分、也就是尚好的患者，選擇使用nivolumab似乎療效上優于pembrolizumab。在副作用的間接分析中，Camrelizumab的發生率明顯高于pembrolizumab與nivolumab。在無疾病惡化時間(PFS方)面，使用Camrelizumab的療效優于pembrolizumab與nivolumab。在此項研究的分析中，還發現亞洲人晚期食道鱗狀細胞癌患者相較于非亞洲患者，在二線治療上可以從免疫治療上面受惠更多，這種差異有可能與人種的藥物動力學和基因變異有關。此外，pembrolizumab的療效與PD-L1的表達與否有關連，而其他PD-1抑制劑，Camrelizumab與nivolumab療效則與PD-L1的狀態無關。 最後，這項研究間接對比，結果分析發現對於體能狀態評分爲1分、也就是尚好的患者而言，nivolumab應該較其他兩種藥物更可以進一步這類患者的整體存活時間，意味著體能狀態尚好的晚期食道鱗狀細胞癌患者，免疫治療藥物上可以優先考慮nivolumab。而若依據腫瘤治療反應率與疾病控制時間上面，pembrolizumab的表現是優於nivolumab；至於安
根據臨床共識，建議分析基因型態，包括全RAS、BRAF、HER2 和錯配修復 (MMR) 的狀態評估，來確定轉移性大腸直腸癌患者的預後和治療患者的策略。 特別是，BRAF突變佔轉移性大腸直腸癌患者的 8-10%，超過 90%的 BRAF突變是密碼子 600 發生了錯義的突變，導致纈氨酸氨基酸取代谷氨酸 ，醫界常稱為BRAF V600E 突變，這是一個預後不佳的因素。這類患者的中位總生存期確實很差，中位總體生存期大約只有 10 至 20 個月之間。甚至部分患者的整體存活時間差到，只有其他沒有這種基因突變患者的第一線治療的控制時間。 此外，不同於 V600E 的 BRAF 突變，則稱為BRAF non-V600E突變，大約佔轉移性大腸直腸癌患者的 2%，但是它們有有別於BRAF V600E 突變的特殊臨床病理，且預後比BRAF V600E 突變要來得更好。與 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌不同，BRAF non-V600E 的轉移性大腸直腸癌，通常是左側原發、非粘液性、微衛星穩定性(MSS)，沒有腹膜轉移，導致其有較好的存活時間，並且不需要使用BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌相同的治療方法 在生物學上，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者，特徵通常為高度甲基化、微衛星不穩定性 (MSI) 和屬於共有分子亞型 1 (CMS1)。特別是，高度微衛星不穩定性(MSI-H) 的特徵和 BRAF V600E的突變經常會重疊發生，多達 50% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌，屬於高度微衛星不穩定性(MSI-H)。 值得注意的是，那些攜帶有 BRAF V600E 突變且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌，總是散發性的大腸直腸癌，不是遺傳性大腸直腸癌-林區症候群。這是相關的，因為眾所周知，倘若同時伴隨 MSI-H 狀態的話，他們因此可以從檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。現在，pembrolizumab是攜帶 BRAF V600E 突變的且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌的新標準治療。 如果免疫療法有禁忌或不可用，化學治療仍然是一種選擇。