標靶治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

乳癌治療可否強強聯手? CDK4/6標靶藥物合併免疫檢查點抑制劑行嗎?

癌症治療新知, 乳管癌, 乳葉癌, 免疫藥物, 免疫藥物治療, 全方位癌症關懷協會, 其他乳房癌, 台灣健康新聞, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 新兵練功房, 標靶治療, 標靶藥物, 熱門話題, 荷爾蒙藥物 / 陳駿逸醫師

細胞週期依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑，也就是CDK4/6標靶藥物，目前市面有palbociclib、ribociclib、abemaciclib，積極改變了荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌患者的臨床治療思路，而癌細胞逃避免疫的監視，也讓PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab與化療聯合使用也可以用於PD-L1陽性轉移性三陰性乳癌的治療。而細胞週期的失調與癌症的發生和進展有明確的關係。CDK4/6標靶藥物作用於細胞週期中過度活化的CDK4/6，恢復正常的細胞週期，且部分CDK4/6標靶藥物改變腫瘤微環境、可以觸發免疫監視能力等發揮免疫抗腫瘤作用。而CDK4/6標靶藥物中的abemaciclib單藥或合併荷爾蒙療法用於荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌患者的治療。臨床前研究的分析結果顯示，單藥的abemaciclib治療可以提高了腫瘤的免疫抗原性，並可以與PD-1免疫藥物協同增強抗腫瘤療效，所以CDK4/6抑制劑合併PD-1/PD-L1免疫藥物有否可以改善荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌患者的臨床預後。美國加州大學舊金山分校海癌症中心的Hope S. Rugo教授近來開啟了一個相關的研究，其研究方法如下: 該項第1b期研究所收錄的患者均未接受過CDK4/6抑制劑治療，分成第1個cohort：收錄既往未接受過全身性荷爾蒙治療或化療的新確診患者，給予治療方案為“abemaciclib+免疫+傳統荷爾蒙治療”；第2個cohort則收錄了先前接受過多線治療（中位線數為3）的患者，治療方案為“abemaciclib+免疫治療”。在第1個cohort中，共有23.1%的患者腫瘤呈現部分緩解、61.5%患者屬於疾病穩定。總體緩解率、臨床獲益率和疾病控制分別為23.1%、38.5%和84.6%。

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協同PIK3CA標靶藥物或可擴大PARP標靶藥物適用於三陰性乳癌的族群

乳管癌, 乳葉癌, 免疫細胞治療, 免疫藥物治療, 其他乳房癌, 標靶治療, 用心精準醫療, 遺傳性癌症 / 陳駿逸醫師

健保署於民國109年9月8日公告口服PARP抑制劑Olaparib治療BRCA1/2基因遺傳性突變的三陰性乳癌的標靶藥物，將納入健保給付，預計於109年11月1日生效。這是一個早期臨床試驗的報告，主要是來自哈佛大學Dana-Farber癌症研究所四個中心的17例三陰性乳癌患者使用Alpelisib(乳癌首款PIK3CA標靶藥物，商品名:piqray，愛克利) 搭配PARP抑制劑olaparib(乳癌首款PARP標靶藥物，商品名:lynpaza，令癌莎)的治療結果。之前曾在一項 1b 期試驗 (NCT01623349) 中報告了PARP抑制劑olaparib與 PI3Kα 特異性標靶藥物 alpelisib 聯合使用於高級別漿液性卵巢癌患者的安全性和推薦的 2 期劑量 (RP2D)。在這裡，哈佛大學Dana-Farber癌症研究所報告了該治療方案的三陰性乳癌療效。實驗設計為符合條件的患者患有復發性三陰性乳癌或具備有遺傳性 BRCA 基因突變的任何亞型復發性乳癌。

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三陰性乳癌精準再分型有機會讓治療成績再升級

乳管癌, BRCA1, BRCA2, PD-L1, 乳葉癌, 免疫細胞治療, 免疫藥物治療, 其他乳房癌, 化學治療, 基因檢測, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 標靶治療, 用心精準醫療, 遺傳性癌症 / 陳駿逸醫師

過去我們將乳癌給他分了5型，其中之三陰性乳癌的定義為雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子受體(HER-2)均呈現陰性，占乳癌整體病例的10-20%。而此分型對乳癌荷爾蒙治療和HER2標靶治療並無效果。三陰性乳癌的特色是具有高復發的風險、較短的無病生存期和較差的預後。近年來，免疫治療已經成爲三陰性乳癌的突破性治療方法，顯示出中等療效，尤其是與化療療法聯合使用在第一線的治療。著名的3期臨床試驗Impassion 130的研究結果證實，在程序性死亡配體1(醫學上稱為PD-L1)屬於陽性的三陰性乳癌，第一線使用免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇，可以較傳統化療更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是7.5個月與5.0個月)以及總體生存期（(分別是25.4個月與17.9個月）。在另一項著名的3期臨床試驗KEYNOTE-355研究中也有異曲同工之妙，PD-L1的水平屬於陽性 (定義為CPS評分≥10)的轉移性三陰性乳癌患者，第一線使用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab合併化療藥物，與單純化療組相比，更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是9.7個月與5.6個月)。乍聽起來，似乎轉移性三陰性乳癌出現了重大的突破，然而並不是所有的PD-L1的水平屬於陽性的轉移性三陰性乳癌患者都能從免疫治療中獲益，而且還是一大部分患者的預後仍然是不佳的。所以如何找出會從免疫治療獲益的相關特徵，是轉移性三陰性乳癌精准免疫治療的重要工作，因此需要除了PD-L1的水平分析之外，更精確的方法去區分轉移性三陰性乳癌的亞群，並且根據各亞型的特徵開發出相對應且更有效的治療方案。由於三陰性乳癌的高度異質性，所以三陰性乳癌需要進一步分型後，才能給予分層治療的對策。有學者將轉移性三陰性乳癌根據mRNA的表型分爲4種亞型，它們具有不同的分子特徵，進一步分爲：免疫調節型、管腔雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質樣型。學者在4種亞型的基礎上進行了FUTURE研究，這是一項很早期的傘形臨床試驗，收錄了69例入組，在進一步分型後，給予分層治療的對策。患者在此模式下的治療有效率爲29.0%。當中有16例是可評估的免疫調節型轉移性的三陰性乳癌患者中，有10例(占比為62.5%)在免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇的聯合治療後是有效的。轉移性三陰性乳癌4種

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當卵巢癌神藥PARP抑制劑治療失敗後的下一步棋鉑類化療還能用嗎?

標靶藥物, 全方位癌症關懷協會, 化學治療, 卵巢癌, 標靶治療 / 陳駿逸醫師

這些年來PARP抑制劑已經是治療卵巢癌的主要藥物，當PARP抑制劑治療卵巢癌一旦出現惡化後的後續治療目前並不是很清楚。2022 婦癌醫學會(SGO)年度會議有學者發表了鉑類化療用于PARP抑制劑治療後惡化的上皮性卵巢癌治療是否有效性的研究報告。該研究結果支持了在 PARP抑制劑治療復發性卵巢癌惡化後，後續治療再度持續使用鉑類化療，因為初衷以為對PARP抑制劑出現抗藥性並不一定意味著也對鉑類化療的抗藥性。但研究報告出乎意料的結果，與沒有BRCA突變的復發性卵巢癌相比，具有RCA突變的復發性卵巢癌使用PARP抑制劑治療復發性卵巢癌惡化後，後續治療再度持續使用鉑類方案的無疾病惡化生存期較差，也就是療效不理想，支持了在 PARP抑制劑和鉑類化療出現的抗藥機制似乎不同的論點。目前在復發性卵巢癌鉑類治療後有反應或穩定者的，以PARP抑制劑作爲後續性的維持治療，在無疾病惡化和總生存期方面都可以因此有顯著的改善，這種模式已經徹底改變了卵巢癌的治療方式。然而，目前對PARP抑制劑治療出現惡化後的後續治療知之甚少，包括6個月無鉑使用的間隔時期，是否可以作為PARP抑制劑治療出現惡化後的後續治療是否可以再度使用以含鉑爲基礎方案的合適標準。因此，2022 婦癌醫學會(SGO)年度會議學者做這份研究目的，就是在評估對於鉑類化療敏感性的復發性上皮性卵巢癌患者，當對PARP抑制劑治療出現惡化後，後續治療再度持續使用鉑類方案的療效會是如何。

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美國臨床腫瘤醫學會針對第二期大腸癌治療的最新建議

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先說結論: 對於非復發高風險的第二期大腸癌患者，不應該常規建議手術後一定要輔助性化療。腫瘤侵犯鄰近臟器器官（例如：腫瘤吃穿腸壁，侵犯到膀胱組織）。也就是T4期大腸癌患者的復發風險較高，應該常規建議手術後一定要輔助性化療。具有其他復發高風險因素的患者，包括：手術標本中的淋巴結取樣≤12 個、腫瘤侵犯周圍神經或淋巴血管、腫瘤分級屬於低度/未分化、腸阻塞、腫瘤穿孔或是屬於3級的腫瘤芽孢形成，可以常規建議手術後一定要輔助性化療。(附註:腫瘤芽孢被定義為單個腫瘤細胞或多達 4 個腫瘤細胞的細胞簇。腫瘤芽孢形成是第二期大腸癌生存的獨立預測因子。3級的腫瘤芽孢指的是≥10個腫瘤細胞的細胞簇)手術後的輔助性化療不應該常規推薦在氟尿嘧啶類(5-Fu)藥物爲基礎上一定要添加歐力普)的化療，但綜合臨床的考量下是可以考慮添加。第二期大腸癌如果是屬於錯配修復缺陷/微衛星不穩定性（dMMR/MSI）的患者不應該常規建議手術後一定要輔助性化療；如果雖然是dMMR/MSI，但有其他高風險因素叠加在一起，促使建議手術後一定要輔助性化療，則輔助性化療方案會建議要添加歐力普)的化療。 2022年美國臨床腫瘤醫學會還討論了含有歐力普)的術後輔助性化療需要治療使用多久，術後輔助性化療推薦使用截瘤達)方案，或是氟尿嘧啶類+亞葉酸+oxaliplatin(FOLFOX方案)治療3或6個月，同時應該根據每個治療方案之5年無病生存的關鍵數據以及副作用的發生率做出决策。俄烏開戰之際讓陳駿逸醫師告訴你關於美國臨床腫瘤醫學會針對第二期大腸癌治療的最新建議但復發高風險的第二期大腸癌患者的復發率爲 40%-50%，與建議需要術後輔助治療的第3期大腸癌患者的復發率相似。因此，參酌第3期大腸癌的間接證據，過去會建議針對特定的具有較高復發風險的第二期大腸癌患者接受以含有氟尿嘧啶(5-Fu)化療藥物爲基礎的術後輔助性化療，條件包括少于13個手術取樣淋巴結、T4 腫瘤分期、確診時合併有臨床腸阻塞、腫瘤部位結腸穿孔、癌細胞組織學分級差和具有淋巴血管侵犯 (LVI)。大約有20%的第二期大腸癌患者，無論是否存在高風險特徵，都會接受手術切除的輔助性化療。許多復發風險相對較低的患者，可能因輔助性化療而面臨到治療後的副作用和生活上的不便，最重要的是，如此作法並無法讓患者從治療中獲益。 2022年美國臨床腫瘤醫學演釋了術後輔助性化

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腎癌標靶藥物Tivozanib 治療變革中的新方向

癌症治療新知, 全方位癌症關懷協會, 其他泌尿系統癌, 標靶治療, 標靶藥物, 腎癌 / 陳駿逸醫師

Tivozanib（商品名 Fotivda）是一種每日口服一次的抑制血管內皮生長因子（VEGF）標靶藥物，主要是藉由抑制腫瘤血管生成來達到治療癌症。 2017年8月28日，歐洲藥品管理局（EMA）核准了tivozanib可以用於成人晚期腎細胞癌的第一線治療。真實的臨床世界 tivozani的角色? 美國臨床腫瘤醫學會之2022年的泌尿生殖系統癌症研討會上，一項研究數據顯示，tivozanib作為臨床實務上給予轉移性腎細胞癌患者的治療選擇方面，與其他標靶藥物相比，是斯毫不遜色的。且該藥物有較好的安全性，因此對該類患者來說，得到了處方的更重要實證的有力支持。該項研究收集了三個獨立的癌症中心自2017年3月至2019年3月的臨床實務數據，該回顧性研究共收錄了113名的轉移性腎細胞癌（患者，其中82%的患者為透明細胞癌，18%的患者則沒有明確的病理分型。根據國際轉移性腎細胞癌資料庫聯盟（IMDC）的風險分級標準， 52%的患者被確定為中度風險。22%的患者是低風險，有26%的患者屬於高風險。2/3的患者曾經接受過腎臟切除手術。治療的總體緩解率將近3成。沒有腫瘤完全消失的情況出現，當中有近4成的患者治療後病情穩定，26%的患者則變成疾病惡化，6%的患者無法評估。

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陳駿逸醫師如何對晚期大腸直腸癌的精準治療

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晚期大腸直腸癌患者當治療不順暢而進入了第三線的治療，此時患者體能狀態一般來說，比起其他癌腫而言是相對比較好，大多體力上是能夠承受進一步的治療。臨床上會考慮抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），或是口服化療藥物LONSURF (TAS-102，朗斯弗)。而RAF/BRAF野生型腸癌且過去未接受過cetuximab治療者，cetuximab搭配化療irinotecan 也是可以考慮。但如果具備了微衛星高度不穩定（MSI-H）、錯配修復有缺陷（dMMR）患者，如果先前未用過免疫治療，可以選擇免疫治療。基因檢測為HER2陽性、BRAF突變者也有相對應可行的標靶藥物治療。對於RAS和BRAF都是野生型，且過去未接受過cetuximab治療者，可以考慮再挑戰cetuximab。總體來說，晚期大腸直腸癌患者體能狀態尚可，當治療不順暢而進入了第三線的治療，治療選擇其實蠻依照病患屬性而分層的精準出擊。抗血管生成的多分子標靶藥物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），作用機制和毒副作用大同小異，一般這兩個藥不主張互換，除非是Regorafenib不能耐受，才可以考慮換用fruquintinib。

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陳駿逸醫師帶你認識肺癌新型藥物抗體-化療複合體藥物 (ADC)

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晚期非小細胞肺癌的第一線治療目前有很大的進展，主要歸功於免疫療法和標靶治療的出現，徹底改變了原本低迷的肺癌治療成績，提供了顯著的存活增加。然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。而抗體-化療複合體藥物 (ADC)是一類新興崛起的癌症創新型之治療藥物，將單株抗體的標靶藥物之特異性打靶標的能力，與化療的細胞毒殺作用相結合，加以付合成ADC之創新型之治療藥物。過去ADC由於載荷之化療效力不足且有效的藥物穿膜與滲透性較差，再加上藥物代動力學特性並不一致，早期ADC毒性甚大，療效也差。然而隨著ADC技術的進步，將人源化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。 Enhertu就是其中一個耀眼的新星，而第一三共製藥所研發的抗體化療複合藥物(ADC)-Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ，DS-8201，中文商品名為優赫得）。優赫得是由抗HER2單株抗體-賀癌平(trastuzumab)與第一型拓撲異構酶的抑制劑deruxtecan(本身是化療藥物)，透過四胜肽的可裂解連接子將兩者相互結合，形成ADC，優赫得的抗體化療藥物比例(DAR)為8。值得強調，優赫得的特點是具有高細胞膜的滲透性，和高比例之DAR以及可裂解的連接子，讓優赫得有更大的旁觀者效應，從而具有更強的抗腫瘤活性，所以儘管癌細胞上HER2抗原密度較低，也能發揮不錯的ADC抗癌效果。於2022年8月11日，美國FDA加速核准Enhertu的新適應症，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是美國FDA批准的第一個用於HER2突變陽性非小細胞肺癌的藥物。自此開展了新的紀元，讓Enhertu從乳癌最佳新藥，正式獲得官方認證得以首度跨足HER2基因突變肺癌患者的治療，正式成為時下人人稱羨的斜槓青年，像足了美國職棒的大谷翔平，二刀流傳奇讓運動迷如癡如醉。讓Enhertu之所以晉身為二刀流，主要是根據一項重要的多中心、隨機、雙盲、劑量優化的臨床試驗，名為DESTINY-Lung02的研究結果。對於過去已然接受過全身

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陳駿逸醫師帶你認識肺癌新藥物 Enhertu（DS-8201，優赫得）

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膽管癌又添新標靶藥 Futibatinib (商品名Lytgobi)

2022年光輝的10月，美國FDA又核准膽管癌的第三個新標靶藥，屬於FGFR抑制劑Futibatinib的上市許可申請，Futibatinib可以用於治療攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或轉移性膽管癌患者。 2020年4月，FGFR1-3抑制劑pemigatinib (Pemazyre, Incyte Corporation)獲得FDA加速核准上市，成為全球首個膽管癌的標靶藥物。2021年5月，第2款膽管癌的FGFR1-3標靶藥物Infigratinib也獲准上市。截至發文日止，膽管癌領域，目前已有3款藥物核准上市。膽管癌是一種罕見的惡性腫瘤，主要見於65歲以上的人群。大約有10~16%的膽管癌患者會出現FGFR2基因重排或融合，導致腫瘤增殖。當一線藥物gemcitabine/順鉑的化學治療失敗後，過去患者缺少有效的治療方法，通常二線治療的有效率皆低於10%，中位疾病控制時間大約為3個月，中位總體生存期只有6~7個月。 Futibatinib是一款口服、高選擇性、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，對於FGFR1-4均有很好的抑制作用。該藥物透過與FGFR1-4的ATP結合口袋相結合，抑制FGFR所引發的訓號傳導，從而減少腫瘤細胞增殖，並加速FGFR基因突變的腫瘤細胞死亡。

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