台灣癌症大小事

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 本試驗首創結合 pan-FGFR 抑制劑 erdafitinib、CDK4/6 抑制劑 palbociclib 與 SERD 雌激素受體降解劑 fulvestrant，目的在攻克荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的荷爾蒙治療抗藥的障礙 。 在臨床治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的漫長戰役中，我們就像是站在場邊調兵遣將的總教練。荷爾蒙治療協同 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）無疑是我們的「黃金先發陣容」。然而，腫瘤細胞卻像是一支擁有強大適應力的對手隊伍，在承受壓迫防守（如雌激素阻斷和細胞週期阻滯）後，往往會啟動「防守反擊」，通過旁路激活（bypass activation）發展出獲得性的抗藥性（acquired resistance）。 其中，纖維母細胞生長因子受體（FGFR）信號通路的異常活化（特別是佔荷爾蒙受體陽性乳癌中約有15% 的 FGFR1 基因擴增），就是對手陣中最令人頭痛的「秘密武器」，它能繞過雌激素受體與 CDK4/6 的雙重防線，重新激活細胞增殖。 為此，我們開展了首個將 pan-FGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）erdafitinib、CDK4/6 抑制劑 palbociclib 與 fulvestrant 聯手的三重組合之 Ib 期臨床試驗（NCT03238196），试图在綠茵場上實施全場緊逼、三重夾擊的全新戰術。   戰術失效與對手的旁路傳球 腫瘤細胞在長期內分泌與 CDK4/6 抑制劑打壓下，常藉由 FGFR 旁路信號進行「二次進攻」，導致標準療法失靈。 在正常的生理防守下，我們利用 fulvestrant 將荷爾蒙受體給降解，如同派出一名貼身防守球員盯死對方的進攻核心；同時，利用 palbociclib 抑制 CDK4/6 的活性，如同在禁區築起一道阻擋細胞週期（G1-S 期）前進的防線。這套組合拳在初進攻時效果顯著。 然而，腫瘤細胞擅長「打戰術變化球」。當荷爾蒙受體和 CDK4/6 這兩個主要傳球路線被我們鎖死後，癌細胞會利用基因擴增（genomic amplification）手段，在球場的另一側布置強大的邊路接應點-FGFR 信號通路。這就像是： Fulvestrant 截斷了對方的「A 傳球路線」（荷爾蒙受體的活化）。 Palbociclib 攔截了對

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌治療中，CDK4/6 抑制劑與氫離子幫浦阻斷劑（PPI）的共同照護，正悄悄因為胃部微環境改變而面臨臨床療效的實質流失。   在乳癌的臨床治療戰場上，我們熟知細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6 Inhibitors, CDK4/6標靶藥物）搭配荷爾蒙療法，已是目前治療激素受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 陰性（HR+/HER2-）晚期或轉移性乳癌的絕對主力。然而，這群患者往往因為化療、焦慮或藥物副作用，頻繁合併胃食道逆流或胃潰瘍，使我們在處方中會經常常規加上了氫離子幫浦阻斷劑（PPIs）。這項看似日常的臨床貼心舉動，實則可能在藥物動力學的底層邏輯裡，踢出了一記嚴重的「自擺烏龍」。   近期發表於《Systematic Reviews》的一項系統性回顧與統合分析，為我們揭示了 PPIs 的併用如何干擾CDK4/6標靶藥物的生物可利用率（Bioavailability），進而大幅改寫患者的無疾病惡化存活期（PFS）與總生存期（OS）。   胃部微環境的弱鹼性陷阱與防守失位 CDK4/6標靶藥物具備弱鹼性化學特質，當 PPI 提升胃部 pH 值時，會直接破壞其溶解度，導致藥物主動被「清道夫」加速清除。   在藥物化學的結構上，目前臨床常見的三大CDK4/6標靶藥物- Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib，本質上皆屬於弱鹼性化合物，這意味著它們的溶解度具有高度的 pH 值依賴性（pH-dependent solubility），必須在胃酸高分泌、低 pH 值的強酸環境下，才能完美解離並達到最大吸收。   這就像一場足球比賽。胃酸是我們精心布置的「強勢中場」，它的存在能確保化學藥物順利解離、推進，最終在小腸被完美吸收。然而，當我們並用 PPI 時，PPI 就像對方派出的強力防守中場，一腳把胃部的 pH 值從正常的 1-2 狠狠踢高到 5 以上。此時，微環境會改變，Palbociclib 的溶解度直接從 0.5 mg/mL 暴跌至 0.05 mg/mL。藥物無法解離，只能以無法吸收的型態通過消化道。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的第一線治療中，儘管隨機對照試驗（RCT）未能證實整體存活期（OS）具有統計學顯著差異，但在日本大型真實世界數據（RWD）P-BRIDGE 研究最新發布的 48.1 個月追蹤結果，成功為臨床醫師提供了強而有力的實證支持，證明愛乳適（Palbociclib）聯手荷爾蒙療法能將一線治療的整體存活期推升至 5 年以上（68.2 個月）。   當計分板上的 RCT 數據陷入膠著，一線專科醫師的實踐迷思 隨機對照試驗（RCT）的嚴格篩選機制雖然建立了優異的內部效度，卻往往因為高標準的收案條件與後續交叉治療，導致次要終點-整體存活期（OS）在統計學上難以取得顯著的突破，讓臨床醫師在面對真實世界中異質性極高的患者時，面臨決策上的證據落差。 身為在臨床第一線與腫瘤搏鬥的專科醫師，我們都深知在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌的治療藍圖中，延緩疾病進展與維持患者生活品質是兩大核心支柱。當細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制劑問世時，其優異的無惡化存活期（PFS）表現確實為臨床帶來了顛覆性的改變。然而，在大型引領風潮的第三期臨床試驗中，次要終點整體存活期的數據卻常讓人在臨門一腳時感到一絲遺憾。   以 PALOMA-2 臨床試驗為例，愛乳適（Palbociclib）聯手Letrozole對比安慰劑聯合Letrozole，中位 OS 分別為 53.9 個月與 51.2 個月，在統計學上並未達到顯著差異（HR: 0.96, p=0.34）。而在先前已經治療過的患者的 PALOMA-3 試驗中，雖然觀察到數值上的生存優勢（34.9 個月 vs 28.0 個月），但同樣未能跨過統計學顯著意義的門檻（HR: 0.81, p=0.09）。   這種現象就像是一場高強度的職業籃球季後賽，即便教練團在第一節和第二節靠著精妙的「無疾病惡化存活期（PFS）」戰術取得大幅領先，但到了決定勝負的第四節最終大局（亦即OS），卻因為對方繁複的換人戰術、後續的多線防守干擾（後續的各線化療與標靶治療），使得計分板上的最終差距被拉平了。   此外，RCT 就像是在完美控溫、地板摩擦力固定的標準室內球場進行比賽。但在真實的臨床診間裡，我們面對的患者往往攜帶著更複雜的背景：高年齡、伴隨多種慢性病、內臟轉

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌分類正經歷「二分法」到「連續光譜」的典範轉移，HER2低表達的崛起要求臨床醫師重新審視 CDK4/6i抑制劑搭配荷爾蒙治療組合的戰術定位。   在過往的乳癌診療指南中，我們習慣將 HER2（人類表皮生長因子受體2）的表現視為非黑即白的二元對立。然而，隨著 2018 年 ASCO/CAP 指南的更新，以及近年來抗體藥物複合體（ADC，如: T-DXd）的突破，HER2低表達（定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+ 且 ISH 陰性）已正式從「HER2 陰性」的巨型陰影中獨立出來，成為佔據轉移性乳癌近半數版圖的關鍵亞群。 面對這個全新的「中間地帶」，我們最關心的臨床命題無非是：在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的第一線標準治療-CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）合併荷爾蒙治療中，HER2低表達 的存在是否會像籃球賽中的「防守干擾」一樣，削弱我們主力進攻武器的威力？   賽道上的新變數與荷爾蒙治療抗藥的「防守干擾」 單純阻斷荷爾蒙受體的通路易引發代償性信號激活；HER2低表達 與 HER2-0 在 CDK4/6標靶治療下的療效差異在學術界仍具爭議。   在分子生物學的攻防戰中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性 腫瘤就如同一支高度依賴內分泌通路（荷爾蒙受體訊號）來發動攻勢的球隊。在過去，我們僅使用單純的荷爾蒙治療進行阻斷。然而，這就像在籃球場上只派出一名防守球員死盯對方的王牌控球後衛（荷爾蒙受體ER）-雖然短時間內能限制其發揮，但對手很快就會進行戰術代償（Upregulation of alternative pathways），將球傳導給底線空檔的副將（諸如 HER2 的依賴性旁路信號）。臨床研究（如 Wu 等人的前瞻性研究）便指出，在單用荷爾蒙治療時，HER2低表達患者的無惡化存活期（PFS）顯著劣於 HER2-0 患者，這正是因為低度表現的 HER2 成為了繞過荷爾蒙受體的阻斷、發動代償性進攻的關鍵突破口。   為了封鎖這條代償通路，我們派出了雙人包夾，CDK4/6 抑制劑聯手荷爾蒙治療，同時鎖死荷爾蒙受體與細胞週期的進程。但問題來了，這套「黃金雙人防守」在面對 HER2低表達 與 HER2-0 時，是否能展現同等的壓制力？ 目前的臨床實證仍處於戰術爭論期：

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 內臟轉移（Visceral  Metastasis）是乳癌晚期最棘手的防守體系。然而，最新系統性文獻回顧證實，第一代 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 併用荷爾蒙療法，能如同頂尖中場球員般精準地切斷癌細胞增殖信號，顯著降低患者疾病進展與死亡風險達 30% 至 50%。   深入內臟轉移的「高壓防守區」 在晚期乳癌的臨床賽局中，肺轉移與肝轉移等內臟轉移，如同對手佈下的惡意高壓逼搶，是預後極差且生存率低下的關鍵指標。   身為長期站在第一線執教的臨床腫瘤科醫師，我們深知當乳癌進展到遠端轉移時，賽局的難度便呈指數型上升。根據 SEER 數據庫與多項流行病學調查，高達 10% 到 30% 的早期乳癌患者最終會面臨轉移。而在這些轉移性乳癌患者中，伴隨內臟轉移（尤其是肝轉移或肺轉移）的比例甚至超過半數。   這群患者在臨床預後上，生存率顯著低於僅有骨轉移的患者。當癌細胞入侵這些維持生命的重要內臟器官時，微環境的惡化速度極快。傳統上，面對如此來勢洶洶的侵略性病灶，臨床常被迫使用化學治療。然而，化療的「無差別大範圍轟炸」不僅會帶來劇烈的副作用，更常常提前消耗患者的體能儲備。因此，如何在維持患者生活品質的同時，給予癌細胞致命的一擊，一直是晚期乳癌臨床治療上最具挑戰性的關鍵攻防戰。   Palbociclib 併用荷爾蒙療法的「黃金交叉協同進攻」

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 臨床困境與內分泌治療的瓶頸 晚期與復發性子宮內膜癌的傳統二線治療選擇有限，尤其在固有的荷爾蒙受體陽性患者中，單一內分泌療法的疾病控制時間短暫，存在極大未滿足的醫療需求。 晚期或復發性子宮內膜癌的預後有多麼棘手。當一線含鉑化學治療失效後，我們常會考慮荷爾蒙療法（Endocrine Therapy），如:醋酸甲羥孕酮或芳香環轉化酶抑制劑（Aromatase Inhibitors, AI）。特別是針對進展緩慢、雌激素受體陽性的子宮內膜樣腺癌（Endometrioid Endometrial Cancer），內分泌治療具有良好的耐受性與便利性。 然而，殘酷的現實是，單用荷爾蒙療法的無疾病惡化存活期（Progression-Free Survival, PFS）通常僅有短暫的 2 到 4 個月。這是因為腫瘤細胞非常狡猾，會透過細胞週期調控（Cell-Cycle Regulation）的異常（如: cyclin D-CDK4/6 通路的活化、Cyclin A 的過度表達）來繞過荷爾蒙的阻斷，產生治療耐受性。   ENGOT-EN3/PALEO 試驗的解方 雙盲隨機二期試驗PALEO證實，在 Letrozole 基礎上聯用 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib，可將中位 PFS 從 3.1 個月大幅延長至 8.3 個月（HR = 0.57）。 為了解決這個瓶頸，國際婦科腫瘤合作小組（ENGOT）主導了一項隨機雙盲二期臨床試驗——ENGOT-EN3/PALEO。此試驗招募了雌激素受體陽性的晚期或復發性子宮內膜樣腺癌患者。試驗組使用口服 Letrozole（2.5 mg/天，第 1–28 天）合併 Palbociclib（125 mg/天，第 1–21 天），對照組則為 Letrozole 合併 Placebo，28 天為一週期。 結果非常令人振奮： 主要終點：Palbociclib 聯合治療組中位 PFS 達到 8.3 個月，而對照組僅有 3.1 個月。 12個月指標性分析（Landmark Analysis at 12 Months）：風險比（Hazard Ratio, HR）為 0.57。 26週的疾病控制率：試驗組高達 64%，對照組僅 38%。 這些數據證明，將兩種機轉不同的藥物聯用，能發揮一加一大於二的協

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌合併骨轉移雖預後較佳，但常因骨病變會導致顯著的發病率。最新系統性文獻回顧分析了超過 5,000 名僅骨轉移患者的臨床數據。 臨床實務與隨機對照試驗一致證實，Palbociclib 聯合內分泌治療能大幅延長患者的無疾病惡化生存期（PFS）並維持生活品質。   攻防失衡的「禁區戰役」：僅骨轉移乳癌的臨床困境 骨骼是乳癌最常見的轉移部位，約佔轉移性乳癌的 70%。 「僅有骨轉移」則具有荷爾蒙受體敏感性，但傳統 RECIST 標準難以客觀評估，使患者常被排除於臨床試驗之外。微環境中的破骨細胞與腫瘤細胞形成「惡性循環」，引發高鈣血症、病理性骨折及脊髓壓迫等骨相關事件。 在荷爾蒙受體陰性（HR+/HER2-）的晚期乳癌戰場上，僅有骨轉移（Bone-only metastasis）常被視為一個相對「溫和」的對手。然而，這是一場漫長且伴隨高發病率的「禁區拉鋸戰」。 如果將人體的骨骼比作籃球比賽中的「籃下禁區」，健康的骨骼代謝就是一場完美的攻防演練。負責建造骨骼的「成骨細胞」就像進攻方，而負責吸收舊骨的「破骨細胞」則是防守方。在生理平衡下，兩者攻守輪替。然而，當乳癌細胞入侵禁區時，它們會勾結破骨細胞，打破防守的平衡，發動毀滅性的「禁區強攻」，導致骨質嚴重流失，引發骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫與高鈣血症等嚴重骨相關事件。 儘管這類患者通常荷爾蒙治療敏感，且相較於臟器轉移其病程進展較慢，但在臨床上面臨兩大痛點： 影像評估的「裁判盲區」： 骨轉移病灶多為成骨性或混合性的改變，在 RECIST 1.1 標準中常被歸類為「不可測量病灶」（Non-measurable lesions），這導致此群患者在過去許多關鍵臨床試驗中被拒之門外。 預後與生活品質的雙重打擊： 雖然中位生存期相對較長，但這仍是一群無法治癒的患者。如何建立堅固的防禦陣線、延緩化療介入時間，並維持其生活品質，是我們醫師迫切需要解決的課題。   細胞週期的精準防守：CDK4/6 抑制劑與荷爾蒙治療的「協同聯防」 CDK4/6 抑制劑如：Palbociclib 能夠精準鎖定 D-cyclin-CDK4/6 複合物，阻斷細胞週期從 G1 期進入 S 期。協同荷爾蒙治療阻斷上游信號，如同足球賽中的雙人聯防，形成立體的防禦體系。 要阻斷乳癌細胞在骨髓禁區內的瘋狂擴張，我們必須深

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 真實世界中的「防守戰術」是否在無形中削弱了進攻火力？ 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的臨床第一線治療中，CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 併用荷爾蒙療法已是目前的標準療法，然而真實世界中的非預期減量與療程的延遲，卻可能悄悄拉低了患者的無惡化存活期（PFS）。 在隨機對照臨床試驗（如:PALOMA-2 與 PALOMA-3）中，Palbociclib 與荷爾蒙療法的併用展現了極具說服力的臨床療效，顯著延長了荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌患者的生存期。然而，臨床試驗中的「完美戰術」一旦進入真實世界的「常規賽季」，考驗才真正開始。   Palbociclib 最常見的副作用是骨髓抑制（以 Grade 3-4 嗜中性白血球減少症 最具代表性，發生率約 65%），常促使臨床醫師為了維持患者的生活品質或順從性，主動或被動地調降初始劑量、調整單次給藥劑量，或者延長停藥期以等待骨髓功能恢復。   在 PALOMA 試驗的嚴格指導下，合理的要減量與延遲，並未折損療效。但在臨床常規實務中，許多主治醫師基於對高齡、體重偏輕、多線治療後骨髓代償功能不佳等「衰弱患者（Clinical Frailty）」的保護心態，會傾向於進行「預期性的藥物減量或是過度放寬「延遲治療週期（Extended cycle delays）」。這種偏離原廠仿單與 NCCN 指引鎖推薦劑量強度的作法，究竟是安全下壘的戰術防守，還是平白將禁區失守、導致腫瘤早期惡化的致命失誤？這正是這項回顧性真實世界研究（Real-world study）所要解答的核心命題。   精準劑量強度的「運動賽事分析」與統計實證 統計模型指出，低於 14,250 mg 的六個月累積劑量強度，以及長達四週以上的療程延遲，是導致轉移性乳癌患者在六個月內發生早期腫瘤惡化（PD）的核心危險因子。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 先發投手的續航力與控球危機 CDK4/6 抑制劑雖顯著延長乳癌的無疾病惡化生存期（PFS），但其高度骨髓抑制的副作用經常會導致臨床治療中斷或早期停藥，使醫師面臨維持療效與管理副作用的兩難困境。 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌治療藍圖中，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6i，如 :Palbociclib、Ribociclib 及 Abemaciclib）的問世，無疑是為臨床醫師注入了一劑強心針。 回顧大型臨床試驗數據，CDK4/6i 聯合芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors）或 Fulvestrant 的組合療法，幾乎讓一線或二線治療的無疾病惡化生存期（PFS）翻倍。然而，這項強力的武器也伴隨了不可忽視的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性。 以 Palbociclib 而言，臨床上遭遇第 3 至 4 級中性白血球減少症（Neutropenia）的比例超過 60%；其他常見的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性還包括貧血（Anaemia）、血小板減少症（Thrombocytopaenia）、噁心與疲勞。這些荷爾蒙受體陽性/HER2陰性經常迫使臨床醫師採取藥物暫停（Treatment interruption）、劑量修改（Dose modification）甚至提早終止治療（Discontinuation）。數據顯示，超過三分之一的患者在接受 CDK4/6標靶治療期間需要降低劑量，且有將近四分之一的患者因無法耐受而提早停藥。 治療用Palbociclib，就像是手握一位球速高達 160 公里的明星先發投手。你知道他的壓制力極強（亦即療效卓越），但也常常伴隨著嚴重的控球危機（亦即骨髓抑制副作用）。當投手在場上開始投出保送、顯露疲態時，身為教練的我們往往陷入兩難，那究竟是該堅持不換人、維持原定的投球局數（維持原劑量 125 mg），還是果斷啟動牛棚、或是下達降低劑量的策略，以確保球員不會受損，同時又能贏得比賽？過 去，關於藥物暴露量反應關係（Exposure-response relationship）與暴露量毒性關係（Exposure-toxicity relationship）的數據有限且缺乏定論，讓我們在調度時常缺乏精準的數據指引。 群體藥物動力學揭示的「板凳深度」 大型前瞻性

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 本文針對熟練臨床治療的腫瘤科醫師，探討荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的轉移性乳癌的治療格局演變。透過 SOLTI-1303-PATRICIA 臨床試驗的最終整體存活率數據，解析 CDK4/6 抑制劑聯合HER2標靶療法的無化療去毒性策略。 我們將利用球賽防守與進攻的生動比喻，闡明 PAM50 內在亞型（Intrinsic molecular subtypes）如何扮演賽事中的「戰術分析師」，進而實現真正的精準醫療與生物標記驅動（Biomarker-driven）的患者篩選。 傳統防守線的疲態與臨床困境 多線HER2 標靶治療後的抗藥性挑戰： 在荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的轉移性乳癌治療中，雖然HER2 標靶藥物大幅地提升了患者的存活期，但此類疾病本質上仍不可治癒。當患者經歷多線系統性治療後，雙重受體通路（荷爾蒙受體通路與 HER2 通路）之間頻繁的「互鎖效應」與交互代償，往往讓傳統的化學治療配合HER2標靶顯得力不從心，不僅無疾病進展生存期（PFS）面臨到瓶頸，化療累積的毒性更讓患者的生活品質大打折扣。 這就像是一場高強度的棒球比賽。過去我們的防守調度非常單一性，只要 HER2 這個強棒一站上打擊區，我們就派出王牌左投-HER2 標靶療法（例如: Trastuzumab）進行正面對決。然而，癌細胞可不是省油的燈。當 HER2 通路被壓制後，它立刻啟動副甲狀腺素或雌激素受體（ER）等邊路通路，悄悄轉換打擊姿勢。更棘手的是，它還會暗中勾結下游的細胞週期核心引擎-CDK4/6 通路。這時，CDK4/6 就像是打擊線上的「隱形重砲手」，即便你成功三振了 HER2，這位隱形重砲手依然能夠把球轟出全壘打牆，導致細胞週期源源不斷地推進，臨床上便表現為HER2標靶治療的抗藥性（Resistance）。在傳統思維下，為了壓制這群強打者，教練團只能祭出「化療大棒」進行無差別的全面封鎖。但正如大家所知，這種玉石俱焚的七傷拳打法，往往在擊中癌細胞前，就先讓患者的骨髓抑制、周邊神經病變等化療副作用上身，防守線全面崩潰。如何在不使用化療的前提下，精準封鎖這條攻勢凌厲的抗藥性打擊線，便是臨床上面臨的核心難題。   雙標靶雙聯封鎖與 PAM50 的戰術調度 為打破僵局，SOLTI-1303-PATRICIA 試驗（NCT02448420）