陳駿逸 醫師

2022112803 1

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之一:調節癌細胞的新陳代謝

使用標靶藥物CDK4/6抑制劑治療胰臟癌細胞,會導致胰臟癌細胞的新陳代謝作用重新規劃,反而導致細胞中粒腺體的數目和溶酶體數目的增加,且因此活化mTOR訊號傳遞路徑,以及增加氧化磷酸化的速度。所以當抑制CDK4/6的活性可能會導致腫瘤細胞中溶酶體的數目增加,而此溶酶體數目的增加會讓某些CDK4/6抑制劑産生抗藥性,如此之作用可能會降低標靶藥物CDK4/6抑制劑的臨床療效。所以如果將CDK4/6抑制劑與另一種標靶藥物mTOR抑制劑聯和使用,可能會抑制胰臟癌細胞的增生。 而細胞周期蛋白D3和CDK6會促進細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的産生,如此之作用會中和活性氧分子(ROS)。所以當用CDK4/6抑制劑治療細胞周期蛋白D3和CDK6高度表達的癌症,例如:白血病,可能因此會導致細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的耗費,進而提高細胞內的ROS水平,而讓此類癌細胞産生凋亡的現象。 CDK4/6與代謝和癌症的另一個關係,是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上觀察到細胞周期蛋白D1表達水平會有提高的。使用抗糖尿病藥物metformin可以降低肝臟細胞的周期蛋白D1水平,進而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝細胞癌發病率,所以也讓科學家思考合併使用糖尿病藥物和CDK4/6抑制劑,或許可能可以治療肥胖患者肝癌的可能性。   #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #肝細胞癌 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部  #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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2022112901

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應

CDK4/6抑制劑可以透過對癌細胞的直接作用,以及對腫瘤免疫微環境的影響來調節身體的抗腫瘤免疫反應。 在乳癌研究中,CDK4/6抑制劑的abemaciclib能够活化癌細胞的內源性逆轉錄病毒元件,進而刺激干擾素的生産,並有助於提高腫瘤抗原的呈遞現象。因此,CDK4/6抑制劑通可以獲得免疫反應,幫助身體對抗癌症。另外,抑制CDK4/6的活性,會進而阻礙CD4陽性FOXP3陽性調節性T細胞(Treg)的增殖,對身體免疫系統産生影響。一般來說,Tregs通常會表現出抑制抗腫瘤的免疫反應。反而CD8陽性的細胞毒殺性T細胞受到CDK4/6抑制劑的影響比較小,有研究指出,abemaciclib可以降低腫瘤內Treg與 CD8陽性的細胞毒殺性細胞的比率,從而促進CD8陽性的細胞毒殺性去破壞癌細胞。再者,CDK4/6抑制劑經由抑制CDK4/6的活性後,藉由抑制NFAT媒介的訊號通路去活化作用型的T細胞,進而促進作用型的T細胞對浸潤於腫瘤內,並且導致腫瘤細胞PD-L1蛋白的表達上調,營造有利於PD-1/PD-L1免疫藥物發揮抗癌作用的有利環境。 另外有學者嘗試在三陰性乳癌使用CDK4/6抑制劑併用標靶藥物PI3K抑制劑,如此能够上調癌細胞中的免疫相關訊號通路,包括活化抗原呈遞相關的蛋白,從而提高腫瘤的免疫抗原性。 其實標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應,主要是CDK4/6抑制劑可以將“冷”腫瘤轉變爲“熱”腫瘤。所以目前已經有臨床試驗在研究這個區塊,已經有多款的CDK4/6抑制劑目前在臨床試驗中與免疫檢查點抑制劑聯合使用,探討其治療不同類型的癌症之可能性。   #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #免疫治療 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #abemaciclib  #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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2022112829

晚期食道癌之鱗狀細胞癌患者 為何第1線治療就要加上免疫藥物??

全世界每年因食道癌死亡人數上看50萬。 食道癌以食道鱗狀細胞癌最多,約有85%。大多數食道癌在診斷時已經無法手術切除,而目前晚期或轉移性食道癌的治療選擇甚少、預後也很差,所幸近年來PD-1免疫治療合併化療在晚期或轉移性食道癌的臨床療效逐日益發光。CheckMate 648研究於2021年的新英格蘭醫學雜誌報告其主要研究結果,爲免疫聯合化學治療方案用於食道鱗狀細胞癌第一線治療的王者地位提供了强有力的支持性科學數據。 食道鱗狀細胞癌的PD-L1蛋白的表達向來豐富,大約50%的晚期食道鱗狀細胞癌中均可檢測到PD-L1的表達,表達水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治療藥物nivolumab已經證實可以顯著延長既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的總體生存期,因此nivolumab在台灣已經核准可以用于既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的治療,無論腫瘤的PD-L1表達狀態如何。 而CheckMate 648是一項全球性的第三期臨床試驗,該研究目的是探討免疫檢查點抑制劑聯合化療和雙免疫檢查點抑制劑藥物治療,用於初步治療無法手術切除的晚期、復發或轉移性食道鱗狀細胞癌的有效性和安全性。 研究方法是患者按照1:1:1的比例隨機分配至免疫治療藥物nivolumab加上化療,或是雙免疫治療藥物nivolumab+Ipilimumab(商品名:Yervoy、益伏)或者給予單獨化療等3組。治療持續到疾病惡化、不可接受的毒性反應、撤回同意或試驗結束。患者可以接受免疫治療藥物最多2年。 CheckMate 648的主要研究終點爲總體生存期和疾病控制時間,次要研究的終點爲治療的客觀緩解率。研究終點首先在PD-L1表達大于等于1%的患者中進行評估,然後在整體人群(所有隨機分配的患者)中進行評估。關鍵的探討項目包括治療有反應的持續時間、根據腫瘤細胞PD-L1表達和PD-L1聯合評分陽性定義的次族群的總體生存率、患者報告的治療結果以及安全性。 這項研究主要來自26個國家的182個中心,共有1358例患者入組,其中,321例患者被隨機至免疫治療藥物nivolumab加上化療組、325例接受雙免疫治療藥物、324例患者是單獨只用化療組,大約有7成的患者來自亞洲國家, 49%患者的腫瘤細胞之PD-L1表達水平爲1%或更高。3組分別有59% 、54%、 63%之患者終止治療的主要原因爲疾病惡化。

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2022112827

BRAF與EGFR標靶藥物及化療 在BRAF V600突變轉移性大腸直腸癌的治療角色

Vemurafenib (維莫非尼、維羅非尼、日沛樂膜衣錠,Zelboraf)是BRAF絲胺酸-蘇胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制劑。 由於BRAF基因突變會造成BRAF蛋白質持續性活化,使其在缺乏相關生長因子的情況下仍可引起細胞增生。臨床前資料的生物化學分析顯示vemurafenib可以強力抑制帶有活化密碼子600突變 的BRAF激酶。先前該藥之適應症為BRAF V600突變陽性之惡性組織細胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突變陽性且無法以手術切除或轉移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建議劑量為960 mg (4顆240 mg錠劑),1天2次。第1劑應在早上服用,第2劑應在晚上服用,彼此間隔約12小時。 至於該藥物的副作用如下:

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2022112825

癌症患者進行營養風險評估必需要有的基本觀念

癌症患者要進行合理的營養治療,首先需要正確地評估每位癌症患者的個體營養狀况,篩選出需要營養支持治療的患者,及時給予治療; 爲了客觀評價營養治療的療效,還需要在治療過程中不斷進行再評估,以便及時調整治療方案。 評估癌症患者的營養狀况,需要有兩項基本觀念: 營養不良,包括營養不足和肥 胖( 超重) ,營養不足主要以患者體重指數( BMI) < 5 kg /m2 ,且需要結合臨床情况作爲判定; 營養失衡的風險,是指因為疾病、手術和營養因素等對患者的臨床結果( 如感染相關併發症、費用和住院天數等) 發生不利影響的風險,並不適只有發生營養不良的風險。  

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2022112823

從標靶藥物PARP抑制劑 看如何藉此發展新穎的抗癌治療?

目前為止,癌症還是一種很複雜的疾病。 癌細胞往往可以重新規劃它們的部分生理功能,讓他們能夠在更惡劣的環境條件下生存,逃避醫師給予的各類治療方法所對其他們的傷害。但屌軌的是,一些使它們在更惡劣的環境條件下生存之衍生的調適性改變,卻反而讓它們變成被攻擊的罩門。 在過去幾年,醫界已經開發了一種針對特定癌細胞修復機制干擾的全新抗癌治療方法,也就是“合成致死”的概念,細胞單獨發生的基因突變並不會不影響癌細胞存活,但當多種突變同時存在時後,則會導致細胞的死亡。。根據這個概念,發展出了第一類被FDA核准的合成致死類藥物,醫界簡稱PARP抑制劑,亦即是多聚ADP核糖聚合酶(poly (ADP-ribose) polymerase,PARP)的抑制劑,主要針對定癌細胞的DNA修復機制進行干擾。 英國紐卡斯爾大學教授Ruth Plummer博士指出,發現合成致死可能可以應用于癌症治療是出于偶然。最初開發DNA損傷修復抑制劑的目的,本來是想增强化療和放療的DNA損傷之抗癌治療療效,因為破壞細胞修復DNA的能力在當時被認爲可以增强治療效果。當初PARP抑制劑首創的新藥rucaparib於2003年就投入臨床的治療,當初就是與化療合併使用。 然而在2005年,兩項深具開創性的研究發現,抑制PARP可選擇性殺死BRCA1/2基因突變的癌細胞,這也提示了作爲PARP抑制劑單用可以對於特定的病人需要使用PARP抑制劑。目前研究人員也正在探索其他可能的合成致死通路,希望能夠開發新一代的抗癌藥物,且已經有部分藥物進入臨床開發階段。 以干擾DNA損傷修復機制作爲抗癌治療方法的基礎 正常細胞具有多種檢測和修復DNA損傷的機制,這些機制被精細地編排以保護基因組的完整性。癌細胞也是如此。對於不同的DNA損傷反應(DNA damage response,DDR),有其主要DDR修復的途徑,而DDR修復的途徑之間的相互作用,且呈現依賴性的存在,因此當癌細胞中部分的DDR修復的途徑上的組件如果功能出現喪失,將會導致DNA損傷發生,此後癌細胞的生存就必需依賴其他的DDR配套機制。 首先,同源重組(homologous recombination,HR)是主要的DNA損傷反應的修復途徑之一,同源重組主要用於DNA雙鏈斷裂的修復。而具有BRCA1/2突變的腫瘤細胞,由於存在了HR的缺陷,因此只要額外阻斷其他配套的由PA

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2022112821

復發或轉移性子宮頸癌第二線治療 免疫藥物cemiplimab成新選項

子宮頸癌是高發病率的女性生殖系統癌症之一。 子宮頸癌各分期的治療方式 早期侵襲性子宮頸癌(FIGO分期ⅠB1或ⅠB2)的治療手段是根治性子宮切除術搭配淋巴結切除術以及術後考慮加上輔助治療。 局部晚期子宮頸癌,也就是FIGO分期第1B3~4期的治療手段是放化療與腔內近距離放療。 放療後疾病持續或復發且不適合進行根治性盆腔切除術的患者,以及出現遠端轉移,也就是FIGO分期第4B期的患者,均應該接受含鉑類的化療以及考慮搭配抗血管新生的標靶治療bevacizumab,但是第一線含鉑治療後,大多數患者癌症會復發,此時可以選擇的治療相當有限,最重要是往往療效也不好,針對這類情況,患者迫切需要新藥物或新治療方案。 第4B期子宮頸癌 免疫治療添生力軍 免疫治療大行其道之時候,免疫檢查點抑制劑就是被寄予厚望的藥物之一,而根據KEYNOTE-158研究的結果,因此讓免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab (keytruda) 獲得美國FDA核准,可以用於PD-L1陽性的晚期子宮頸癌於含鉑類的化療失敗後之第二線治療適應證,這也是子宮頸癌第一個獲得美國FDA核准的免疫治療藥物。 Cemiplimab 非小細胞肺癌與子宮頸癌成績驚艷 另一個免疫檢查點抑制劑Libtayo(cemiplimab),cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑,已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌,於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上,該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初,該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。

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2022112819

為何三陰性乳癌要在術前化療加上免疫治療Pembrolizumab 吉舒達呢?

免疫檢查點抑制劑合併術前化療室目前三陰性乳癌中必需要考慮的選項。 一項命名為KEYNOTE-522的第三期臨床試驗,是在研究早期三陰性乳癌患者中比較術前化療加上免疫治療Pembrolizumab(術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療)與現今治療模式-單純術前化療(於術後接受安慰劑的輔助治療)。於2020年發表在新英格蘭醫學期刊的早期結果顯示,術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率。於2022年發表在新英格蘭醫學期刊又發表了備受期待的KEYNOTE-522研究的後續結果,此次又證明術前化療加上免疫治療Pembrolizumab以及於乳房腫瘤手術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療,確實可以顯著延長了患者的無事件的生存期,充分證明了之前公布的術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率,這次的結果充分證實了它也轉化成了無事件的生存期延長的治療獲益,而且實現PD-L1表達限制的重大突破,而這一療效的增加與PD-L1的表達水準無關聯性。 KEYNOTE-522研究的背景 即使使用了蒽環類和紫杉類為基礎的全身性化療,三陰性乳癌較其他乳癌分子亞型的總體生存仍然較短,第二至三期三陰性乳癌患者的5年無病生存率大約為7成,總生存率約77%。目前術前化療是第二至三期的三陰性乳癌的標準治療,其短期目標是手術時候的病理學腫瘤完全消失,而此醫學上所稱之的病理完全緩解可以延長無事件生存和總體生存時間。術前治療和術後輔助性治療的長期目的就是要防止疾病復發,但三陰性乳癌現有的以化療為主的術前治療和術後輔助性治療的療效並不是很令人滿意。 KEYNOTE-522的研究方法 第二至三期的三陰性乳癌患者,都是未曾接受過治療,依照2:1的比例隨機分配:免疫化療組術前接受4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab,隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)加上Pembrolizumab,或是對照組:4個療程的術前化療(太平洋紫杉醇與卡鉑)加上免疫治療Pembrolizumab,隨後4個療程的術前化療(小紅黴或是epirubicin與cyclophosphamide)的治療。乳房腫瘤切除手術後,免

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2022112817

手術前使用免疫治療cemiplimab 增加肝癌手術切除的臨床療效

肝細胞癌是全球癌症相關死亡的第三大原因,早期肝癌目前建議治療方法,主要是針對肝功能良好的患者,進行手術或熱消融治療,但部分腫瘤會在手術後仍會復發,雖然手術切除時通常會達到手術邊緣呈現癌細胞陰性,但肝癌復發通常發生在肝臟內,並被認為是起源於切除後殘留的微轉移疾病或是新發的腫瘤。這種復發模式突顯了手術前或術後的治療對改善肝細胞癌預後的潛在需要。然而,目前對肝細胞癌患者有持久的生存獲益的手術前輔助療法或是術後的輔助療法仍無標準的作法。 是否可以在手術或熱消融治療之前給予有效的輔助治療藥物,,一直是為臨床治療上的迫切需要。手術前先輔助性地使用免疫治療可以藉此誘導肝癌的免疫病理反應,並可能降低肝細胞癌術後復發的風險,但如此是否能夠真的因此減少復發而2022年於The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上發表了第2期臨床試驗的研究結果,展示了對於可切除肝癌術,於術前使用免疫治療cemiplima的耀眼成績,明顯增加肝癌手術切除的臨床療效。 個免疫檢查點抑制劑Libtayo(cemiplimab),cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑,已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌,於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上,該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初,該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。此次發表之研究目的在評估術前使用免疫治療cemiplimab對於可切除肝細胞癌患者的臨床療效為何。 研究的方法 該研究是一項單中心、開放標籤、單臂的第二期臨床試驗,研究收錄了可以切除肝細胞癌(第1b、2和3b期)且年齡在18歲或以上的可切除肝細胞癌患者、體能狀態良好且肝功能正常。入組的患者術前接受兩個療程的cemiplimab(每3周給予350mg),隨後進行手術切除,切除術後繼續接受8個療程的 cemiplimab(每3周給予350mg)。研究的主要終點是病理檢查中出現明顯腫瘤壞死的比例(定義為切除腫瘤壞死>70%)。次要研究終點包括肝臟腫瘤手術的延遲、總體有反應的患者比例、CD8陽性的T細胞密度變化和治療相關的不良事件。對於所有接

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2022112815

陳駿逸醫師告訴你 回首10年有哪些新藥改變了乳癌的治療?

十年之前 我不認識你 你不屬於我 我們還是一樣 陪在一個陌生人左右 走過漸漸熟悉的街頭 十年之後 我們是朋友 這是歌王陳奕迅演唱的一首歌曲《十年》的歌詞,相信許多人都可以朗朗上口。 我們經常以十作為一個輪迴的數字,因此俗話常說:「十年河東,十年河西。」 以十年作為一個輪迴。 十也常作為一個階段的總結,所以我們常聽人說:「十年有成」,就是這個意思。 新創事業已經成立十年了,為了表示祝賀,我們常常套用一句世俗的讚美語:「十年有成。」醫學上的新進展,讓陳醫師帶領大家來個10年的回顧,來鑑古知今。乳癌這10年來有許多新藥物進入臨床實務,豐富了乳癌的治療,也帶給乳癌治療成績的大步進展,更讓許多乳癌患者受惠於這些新的藥物。 2021年,美國大約有28.4萬個乳癌新發個案和近5萬個導管原位癌(DCIS)的新發病例,同時,也2021年大約有 4.4萬例患者因乳癌而死亡。 總括來說,美國FDA在這10年來分別針對乳癌核准了30 項新的治療方案。其中26項是針對晚期乳癌,4項適用于早期乳癌治療。而在這30項方案中,23項獲得了美國FDA常規的核准,7項獲得美國FDA加速核准, 首先是針對荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性乳癌部分進行這10年來的回顧,這類分子亞型是最常見的一種乳癌亞型,大約占60%~70%。近幾年,隨著各項荷爾蒙plus 標靶的治療之臨床研究數據陸續的公布,這類患者的治療模式逐步由單一荷爾蒙治療轉向荷爾蒙plus 標靶的治療為第一線治療,也就是CDK4/6抑制劑加上傳統荷爾蒙治療治療已經成爲荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第一線、與第二線治療新的標準,包括palbociclib、ribociclib與abemaciclib。而PIK3CA標靶藥物alpelisib在具備有PIK3CA 基因突變的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第二線及其以後的治療,可以改善了此部分的乳癌患者的疾病控制時間,也成爲第一個被FDA核准用于乳癌治療的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的抑制劑。 2015年,CDK4/6標靶藥物palbociclib藉由開創性臨床試驗PALOMA-1 的研究中,palbociclib合併letrozole相效於letrozole單藥而言,CDK4/6標靶藥物的加入可以顯著改善停經後荷爾蒙受

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