標靶藥物

目前台灣核准上市的有三種CDK4/6標靶藥物（abemaciclib、palbociclib 和 ribociclib）可以使用於局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性乳癌的第一線治療。此外，abemaciclib 和 ribociclib 也獲得 FDA 核准可以用於治療復發高風險的 荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性早期乳癌。   DNA損傷反應的途徑在乳癌的發病機制中起著至關重要的作用，大約10%的乳癌病例起因於同源重組相關基因（如:BRCA1和BRCA2）產生致病性且為遺傳性的突變。現實世界和回顧性的研究發現，有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者相比，相較於有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者，在使用 CDK4/6標靶藥物的治療效果可能比較差。   對此的一個可能的解釋是在遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者中，確實有觀察到 RB1 基因的融合所導致。而這群患者 CDK4/6i 之所以會出現療效不佳的潛在機制為何呢。   與野生型 BRCA (沒有基因突變) 的乳癌相比，有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者，其使用CDK4/6標靶藥物的治療效果可能會比較差。已經有證據發現，致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者會有對荷爾蒙療法之原發性的抗藥性；而p53基因的突變是某些類型乳癌患者產生CDK4/6標靶藥物的抗藥時候，最常見的基因組改變之一；且CDK4/6標靶藥物的治療反應不良之結果也與p53基因的突變和基因組的不穩定性有關。而且CDK4/6標靶藥物治療可能會造成有利於 RB1基因改變的乳癌細胞其生存的能力，和增殖其選擇性的壓力，從而導致其對CDK4/6標靶藥物的治療產生抗藥性。     臨床前和臨床試驗的證據顯示遺傳性BRCA基因突變與原發性的抗發藥性有關。雖然大多數罹患的是管腔乳癌，遺傳性BRCA基因突變的患者，許多都具有 BRCA2 突變，但目前的文獻也支持 BRCA1 基因的突變與與荷爾蒙療法有抗藥性之間的關聯。在荷爾蒙受體的陽性乳癌中，與 BRCA1野生型的乳房腫瘤相比，BRCA1 基因突變與管腔 B 型、遠端轉移的傾向會增加，並和乳癌細胞的增殖率的提高有關。 BRCA1 與荷爾蒙受體 α (ERα) 之間存在有直接關聯。大約 90% 的遺傳性BRCA基因突變且為荷爾蒙受體陰性乳癌，主要是因為 BRCA1 突變腫瘤因 。    

高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師   根據第三期臨床試驗AFT-38 PATINA 的結果，CDK4/6標靶藥物的Palbociclib 合併HER2標靶藥物與荷爾蒙治療，可以顯著改善轉移性、所謂的三陽性乳癌(荷爾蒙受體陽性/HER2陽性)患者的無疾病惡化的存活時間。合併palbociclib組的中位無疾病惡化的存活時間為 44.3 個月，而對照組(也就是目前之標準療法)為 29.1 個月。   轉移性三陽性乳癌深具有侵襲性且難以治療，約佔所有乳癌病例的 10%。過去儘管治療取得了進展，但一些患者對抗 HER2標靶藥物與荷爾蒙治療產生了抗藥性，這凸顯了三陽性乳癌深對更優質的替代療法的需求。   PATINA 研究是第一項證實 CDK4/6標靶藥物的Palbociclib對於轉移性三陽性乳癌有幫助的第三期臨床試驗。這些結果支持了這種以CDK4/6標靶藥物的Palbociclib作為維持治療以減緩疾病進展和改善患者群體臨床結果。   Palbociclib 是一種口服 CDK4/6 抑制劑，於 2017 年獲得 FDA 批准作為初始治療用於局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性乳癌的第一線治療，對於停經後女性，該藥物與芳香化酶抑制劑聯合使用，對於荷爾蒙治療後病情進展的患者，Palbociclib會與fulvestrant聯合使用。