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血液腫瘤科 陳駿逸醫師   大約60%的三陰性乳癌（TNBC）會有PI3K/Akt/mTOR訊號路徑發生異常的狀況，這個被活化的PI3K/Akt/mTOR路徑一直是研發治療三陰性乳癌的主要標靶。 PI3K/Akt/mTOR路徑與許多其他細胞訊號路徑相互作用，其失調與多種癌症的發生發展密切相關。   此路徑涉及一個訊號的級聯反應，首先是PI3K的激活，隨後是Akt和mTOR複合物的磷酸化活化。 mTOR複合物透過增強蛋白質合成、抑制細胞凋亡、擾亂自噬作用以及促進DNA修復來活化致癌過程，從而支持腫瘤細胞的存活。此外，PI3K/Akt/mTOR路徑在化療抗藥性的產生中扮演核心角色。多種改變（例如PIK3CA的活化突變或抑癌基因PTEN的缺失）都可能導致該路徑的過度活化。為了對抗這種失調，人們開發了針對PI3K、Akt和mTOR的標靶抑制劑。然而，多種癌症抗藥性機制的出現降低了這些藥物的療效，例如，mTOR阻斷後Akt的重新激活、胰島素信號通路對該通路的重新激活，或MAPK通路等補償通路的激活，從而限制了這些藥物在常規臨床實踐中的應用。為了克服這些抗藥性，目前正在臨床試驗中研究的聯合療法旨在改善PI3K/Akt/mTOR路徑抑制的臨床療效。本篇回顧旨在總結目前針對三陰性乳癌中該通路開發的治療方法，並著重於限制其療效的抗藥性機制。 PI3K/Akt/mTOR訊號路徑及其在三陰性乳癌（TNBC）治療中的抑制劑。相應的受體會活化二聚體形式的PI3K（p85和p110亞基）。活化的PI3K將PIP2磷酸化為PIP3，進而活化Akt訊號級聯反應，Akt訊號級聯反應反過來磷酸化mTOR。 PTEN是此訊息傳遞路徑的主要天然抑制劑，作用於PDK1的上游。 PI3K抑制劑包括泛PI3K抑制劑（如buparlisib、pictilisib和copanlisib）和亞型特異性PI3K抑制劑（如taselisib、alpelisib和eganelisib）。 Akt抑制劑分為ATP競爭性抑制劑（如capivasetib和ipavasertib）和變構抑制劑（如MK-2206）。 mTOR抑制劑分為變構抑制劑（雷帕黴素、everolimus和temsirolimus）和ATP競爭性抑制劑（TAK-228）。此外，PI3K/mTOR抑制劑的代表藥物包括gedatolisib和samotolisi

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   年輕乳癌患者的腫瘤生物侵襲性很強。臨床研究證實，35歲以下女性乳癌患者的組織學高惡性度比例、BRCA遺傳基因突變比例、Ki-67≥30%的高增殖表達率以及腫瘤淋巴血管浸潤的比例，都明顯高於年長乳癌的患者。   荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性是臨床上最為常見的乳癌分子亞型，高達60%的停經前乳癌患者屬於這一類型。   由於年輕乳癌患者發病時年齡很輕，有更多還需要工作的機會和生育者角色的需求，且其承擔的社會和家庭角色功能更多更複雜，因此年輕乳癌患者對“治癒”的渴望更高。但年輕乳癌患者接受治療後的生活品質明顯較差，但該類患者對生活品質的要求亦有更高的期待。   荷爾蒙治療作為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性乳癌的重要治療方法，其有效性常受到先天性的荷爾蒙治療抗藥性以及治療過程中獲得的後天性的荷爾蒙治療抗藥性的限制。後來CDK4/6標靶藥物的問世，為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性乳癌的治療帶來了重大的進步。CDK4/6標靶藥物透過抑制CDK4和CDK6激酶的活性，進而抑制乳癌細胞的增殖，同時還能抑制上游的荷爾蒙受體信號通路的表達，合併傳統荷爾蒙治療有協同增效作用，有助於延緩和逆轉荷爾蒙治療抗藥性，且使用CDK4/6標靶藥物合併傳統荷爾蒙治療是個安全的治療方案。   而為了進一步探討CDK4/6抑制劑對停經前乳癌患者的療效，僅收錄了停經前乳癌與近停經之乳癌患者的MONALEESA-7臨床試驗應運而生，結果證實了Ribociclib對荷爾蒙受體陽性年輕乳癌患者的幫助。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   乳癌是全球女性最常見的癌症，其中荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌是最常見的亞型，約占新診斷之乳癌的70%。目前，CDK4/6標靶藥物已經徹底為這類患者的治療帶來新格局，更成為標準的第一線治療方案   臨床實務上最新的研究結果再一次給力，荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌於第一線使用CDK4/6標靶藥物合併傳統荷爾蒙治療，療效好過化療！   這些年以來，CDK4/6標靶藥物合併傳統荷爾蒙治療被認為是荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌的標準第一線治療方案，也受到國內專家的認同，且健保已經有條件給付使用。然而，在醫療資源相對落後的地區，種種因素影響，讓有相當比例的荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌的標準第一線治療，仍然被迫選擇化療或是只用傳統荷爾蒙治療。如果在台灣有些特殊情況下，化療是否仍然為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌可行的第一線治療 “替代方案”？這些患者的結果如何？讓我們借助一項名為Real-World Data on First-Line Treatment of Hormone Receptor-P總體生存時間itive, HER2-Negative, Metastatic Breast Cancer in Brazil (BRAVE Study)、發表於2025年Clin Breast Cancer醫學期刊，來自巴西的臨床實務上最新的研究結果。   該研究發現在巴西的荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌，臨床實務上的第一線治療模式：最常見的治療方案是單純只用傳統荷爾蒙治療（占比42.4%），其次是只用化療（占比31.6%），而使用CDK4/6標靶藥物合併傳統荷爾蒙治療作為第一線治療只有25.1%。CDK4/6標靶藥物中，ribociclib(kisquali)的使用率最高（56.0%）。並且，來自巴西的臨床實務上最新的該研究結果發現，儘管第一線治療使用化療模式對部分這類晚期乳癌患者仍然可以是一種選擇，但與接受CDK4/6標靶藥物合併傳統荷爾蒙治療的患者相比，這些患者的預後顯然比較不好。   這項來自巴西的臨床實務上的觀察性回顧性研究，評估了2018年1月至2020年12月期間在巴西13個研究中心，確診為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的晚期乳癌且年齡超過18歲的女