台灣健康新聞

2022113001

晚期HER2陽性乳癌第2線治療新選擇 Trastuzumab Deruxtecan (優赫得)

HER-2, 乳管癌, 乳葉癌, 個體化治療, 其他乳房癌, 其他頭頸五官癌, 台灣健康新聞, 抗體藥物複合體(魔法子彈ADC), 癌症治療新知 /

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。 而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。 我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是

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2022112909

LAG3免疫藥物襄助Nivolumab 讓晚期黑色素瘤疾病控制時間翻倍

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黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是由黑色素細胞惡化形成的高度惡性腫瘤，是皮膚癌中罕見的癌症。好發於皮膚但也可能出現在口腔、腸道或眼睛。當黑色素瘤擴散到身體遠處的淋巴結，或是轉移到其他器官（肺、肝、腦、骨頭等等），這時候就會需要安排進一步的治療。在醫師做完整的評估之後，患者可以透過免疫治療、標靶治療、化學治療、放射線治療去控制病情。 近年來標靶治療和免疫治療的應用，讓很多中晚期黑色素瘤患者的預後得到了很大改善。然而免疫治療，不是只有現在常聽到的PD-1或是PD-L1、CTLA-4免疫檢查點抑制劑，像是LAG-3、TIM-3都是可以發揮的免疫檢查點。 新英格蘭醫學期刊2022年刊登了一項名爲RELATIVITY-047的第2～3期隨機研究，該研究針對既往未經治療的轉移性或不可切除黑色素瘤患者，比較了LAG-3抑制劑relatlimab合併PD-1抑制劑nivolumab或是單純nivolumab的治療之療效和安全性。根據公佈的結果顯示，與單純nivolumab相比，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用於較晚期黑色素瘤的第一線治療，其療效中的帶給病患疾病控制時間的獲益更優秀。 該項RELATIVITY-047是一項2～3期、全球性、雙盲、隨機的臨床試驗，北美洲、中美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞和紐西蘭等共劑111個研究中心參與。收錄了年齡超過歲；組織學確診爲不可切的第3期貨4期黑色素瘤；既往未接受治療；且有可測量病灶；腫瘤組織內有可評估的LAG-3和PD-L1蛋白的表達。但是排除了葡萄膜黑色素瘤及有活動性且未經治療的腦或軟腦膜轉移灶入組。 該研究的治療方案，按照1∶1的比例將患者隨機分組，兩組分別接受LAG-3抑制劑relatlimab合併PD-1抑制劑nivolumab或是單獨用nivolumab做治療。兩組均治療至出現疾病進展、不可接受的不良反應或患者撤回知情同意。該研究主要終點是控制時間。 兩組中共計60例患者（占了8.4%）既往接受過輔助或新輔助治療，其中應用幹擾素治療的最多（約6.3%），其次是CTLA-4抑制劑（占了1.0%）和PD-1抑制劑(占了0.7%）。

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2022112907

晚期攝護腺癌的GnRH拮抗劑 終於有針劑外的另類選擇:口服藥物Relugolix

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許多攝護腺癌患者在初次確診時就已經出現遠端轉移，抗荷爾蒙藥物(也稱為雄性素剝奪治療，ADT）則是對於雄性素依賴型之攝護腺癌的療效明確的治療。 Relugolix (商品名Relumina)是一種口服新型的非胜肽類之活性促性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的拮抗劑藥物。 促性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激動劑（如Leuprorelin Acetate）是目前台灣攝護腺癌患者用於雄性素剝奪治療時候的標準藥物，但該藥存在著初期會造成睾固酮激增和療效延遲的問題。而口服新型促性腺激素釋放荷爾蒙之拮抗劑relugolix，與Leuprorelin Acetate相比的療效和安全性目前尚不明確。 2020年06月份《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了HERO研究，該研究在探討Relugolix與Leuprorelin Acetate用於治療晚期攝護腺癌的對比，該研究是一項多中心、開放標籤、隨機、對照性的第三期臨床試驗。 長效型注射劑型之促性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激動劑用於治療晚期攝護腺癌時，通常用來去除體內雄性素，以達到化學去勢目的。應用該類激動劑初期會引起睾固酮分泌激增，可能導致骨頭疼痛、尿路梗阻或脊髓壓迫等臨床症狀，應用數周後也會引起黃體生成素-性腺分泌軸的脫敏和作用下調，從而造成抑制睾固酮水平的效應發生延遲。

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2022112901 1

三陰性乳癌好可怕! 該用細胞療法嗎? 看看最新的科學研究怎麼說?

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三陰性乳癌是一種雌激素受體、黃體素受體和人類表皮生長因子第2型受體的表達皆呈現缺失的乳癌，佔所有型態乳癌的15-20%。 三陰性乳癌的臨床特點是發病年齡較年輕、病理分化差、侵襲性強、復發率與轉移率和死亡率較高。因此，對於身體狀況許可的晚期三陰性乳癌患者，是需要進行聯合多藥性的化療，以控制腫瘤。但化療後病情得到控制的患者，一旦停用藥物，病情可能會容易迅速惡化，因此使用維持性的治療非常重要。 乳癌維持性的治療常用的是節拍式化療的模式，那是一種毒性相對低、化療藥物劑量低，以持續高頻給藥及無明顯間隔期的治療方法，機制上是藉由抗腫瘤血管生成、免疫調節、誘導腫瘤細胞休眠等作用，來控制腫瘤，達到延長患者生存時間的目的。而且由於節拍化療具有耐受性良好、無累積毒性的特點，在一定程度上很適合作為復發或轉移性三陰乳癌的維持性治療的選擇之一。 而細胞激素誘導的殺手細胞，簡稱CIK，是一類新型高效率的勝任細胞（competent cell），具有T淋巴細胞殺傷腫瘤的活性和自然殺手細胞的非限制性主要組織相容性複合物（MHC）方式的破壞腫瘤作用。同時，CIK可以改善機體免疫功能，提高患者生活品質，目前成為惡性腫瘤過繼性免疫細胞治療的重要方法之一。 一項於2021年發表在Journal of BUON 期刊的研究，就是在探討使用capecitabine的節拍式化療搭配自體的樹突狀細胞-CIK（DC-CIK）細胞的免疫治療模式，用於治療復發性或轉移性三陰性乳癌患者的療效和安全性，希望為此類患者提供選擇免疫細胞聯合標準化學治療方案的實證依據。 . 該研究收錄了110例復發性或轉移性三陰性乳癌患者的臨床資料，進行回顧性的分析。其中55例使用capecitabine的節拍式化療搭配自體的樹突狀細胞-CIK（DC-CIK）細胞的免疫治療模式做為維持治療（以下簡稱為DC-CIK組），另位55例只接受單純節拍化療做為維持治療（以下簡稱為對照組）。 該研究結果指出:

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2022112803 1

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之一:調節癌細胞的新陳代謝

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使用標靶藥物CDK4/6抑制劑治療胰臟癌細胞，會導致胰臟癌細胞的新陳代謝作用重新規劃，反而導致細胞中粒腺體的數目和溶酶體數目的增加，且因此活化mTOR訊號傳遞路徑，以及增加氧化磷酸化的速度。所以當抑制CDK4/6的活性可能會導致腫瘤細胞中溶酶體的數目增加，而此溶酶體數目的增加會讓某些CDK4/6抑制劑産生抗藥性，如此之作用可能會降低標靶藥物CDK4/6抑制劑的臨床療效。所以如果將CDK4/6抑制劑與另一種標靶藥物mTOR抑制劑聯和使用，可能會抑制胰臟癌細胞的增生。 而細胞周期蛋白D3和CDK6會促進細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的産生，如此之作用會中和活性氧分子（ROS）。所以當用CDK4/6抑制劑治療細胞周期蛋白D3和CDK6高度表達的癌症，例如:白血病，可能因此會導致細胞內的抗氧化劑NADPH和GSH的耗費，進而提高細胞內的ROS水平，而讓此類癌細胞産生凋亡的現象。 CDK4/6與代謝和癌症的另一個關係，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上觀察到細胞周期蛋白D1表達水平會有提高的。使用抗糖尿病藥物metformin可以降低肝臟細胞的周期蛋白D1水平，進而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝細胞癌發病率，所以也讓科學家思考合併使用糖尿病藥物和CDK4/6抑制劑，或許可能可以治療肥胖患者肝癌的可能性。   #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #肝細胞癌 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部  #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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2022112901

標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應

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CDK4/6抑制劑可以透過對癌細胞的直接作用，以及對腫瘤免疫微環境的影響來調節身體的抗腫瘤免疫反應。 在乳癌研究中，CDK4/6抑制劑的abemaciclib能够活化癌細胞的內源性逆轉錄病毒元件，進而刺激干擾素的生産，並有助於提高腫瘤抗原的呈遞現象。因此，CDK4/6抑制劑通可以獲得免疫反應，幫助身體對抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，會進而阻礙CD4陽性FOXP3陽性調節性T細胞（Treg）的增殖，對身體免疫系統産生影響。一般來說，Tregs通常會表現出抑制抗腫瘤的免疫反應。反而CD8陽性的細胞毒殺性T細胞受到CDK4/6抑制劑的影響比較小，有研究指出，abemaciclib可以降低腫瘤內Treg與 CD8陽性的細胞毒殺性細胞的比率，從而促進CD8陽性的細胞毒殺性去破壞癌細胞。再者，CDK4/6抑制劑經由抑制CDK4/6的活性後，藉由抑制NFAT媒介的訊號通路去活化作用型的T細胞，進而促進作用型的T細胞對浸潤於腫瘤內，並且導致腫瘤細胞PD-L1蛋白的表達上調，營造有利於PD-1/PD-L1免疫藥物發揮抗癌作用的有利環境。 另外有學者嘗試在三陰性乳癌使用CDK4/6抑制劑併用標靶藥物PI3K抑制劑，如此能够上調癌細胞中的免疫相關訊號通路，包括活化抗原呈遞相關的蛋白，從而提高腫瘤的免疫抗原性。 其實標靶藥物CDK4/6抑制劑體制外的作用之二: 抗腫瘤的免疫反應，主要是CDK4/6抑制劑可以將“冷”腫瘤轉變爲“熱”腫瘤。所以目前已經有臨床試驗在研究這個區塊，已經有多款的CDK4/6抑制劑目前在臨床試驗中與免疫檢查點抑制劑聯合使用，探討其治療不同類型的癌症之可能性。   #標靶藥物 #CDK4/6抑制劑 #免疫治療 #乳癌 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #abemaciclib  #陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #知癌抗癌翻轉人生小學堂

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2022112829

晚期食道癌之鱗狀細胞癌患者 為何第1線治療就要加上免疫藥物??

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全世界每年因食道癌死亡人數上看50萬。 食道癌以食道鱗狀細胞癌最多，約有85%。大多數食道癌在診斷時已經無法手術切除，而目前晚期或轉移性食道癌的治療選擇甚少、預後也很差，所幸近年來PD-1免疫治療合併化療在晚期或轉移性食道癌的臨床療效逐日益發光。CheckMate 648研究於2021年的新英格蘭醫學雜誌報告其主要研究結果，爲免疫聯合化學治療方案用於食道鱗狀細胞癌第一線治療的王者地位提供了强有力的支持性科學數據。 食道鱗狀細胞癌的PD-L1蛋白的表達向來豐富，大約50%的晚期食道鱗狀細胞癌中均可檢測到PD-L1的表達，表達水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治療藥物nivolumab已經證實可以顯著延長既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的總體生存期，因此nivolumab在台灣已經核准可以用于既往已經接受過治療的晚期食道癌患者的治療，無論腫瘤的PD-L1表達狀態如何。 而CheckMate 648是一項全球性的第三期臨床試驗，該研究目的是探討免疫檢查點抑制劑聯合化療和雙免疫檢查點抑制劑藥物治療，用於初步治療無法手術切除的晚期、復發或轉移性食道鱗狀細胞癌的有效性和安全性。 研究方法是患者按照1:1:1的比例隨機分配至免疫治療藥物nivolumab加上化療，或是雙免疫治療藥物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者給予單獨化療等3組。治療持續到疾病惡化、不可接受的毒性反應、撤回同意或試驗結束。患者可以接受免疫治療藥物最多2年。 CheckMate 648的主要研究終點爲總體生存期和疾病控制時間，次要研究的終點爲治療的客觀緩解率。研究終點首先在PD-L1表達大于等于1%的患者中進行評估，然後在整體人群（所有隨機分配的患者）中進行評估。關鍵的探討項目包括治療有反應的持續時間、根據腫瘤細胞PD-L1表達和PD-L1聯合評分陽性定義的次族群的總體生存率、患者報告的治療結果以及安全性。 這項研究主要來自26個國家的182個中心，共有1358例患者入組，其中，321例患者被隨機至免疫治療藥物nivolumab加上化療組、325例接受雙免疫治療藥物、324例患者是單獨只用化療組，大約有7成的患者來自亞洲國家， 49%患者的腫瘤細胞之PD-L1表達水平爲1%或更高。3組分別有59% 、54%、 63%之患者終止治療的主要原因爲疾病惡化。

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2022112825

癌症患者進行營養風險評估必需要有的基本觀念

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癌症患者要進行合理的營養治療，首先需要正確地評估每位癌症患者的個體營養狀况，篩選出需要營養支持治療的患者，及時給予治療; 爲了客觀評價營養治療的療效，還需要在治療過程中不斷進行再評估，以便及時調整治療方案。 評估癌症患者的營養狀况，需要有兩項基本觀念: 營養不良，包括營養不足和肥 胖( 超重) ，營養不足主要以患者體重指數( BMI) ＜ 5 kg /m2 ，且需要結合臨床情况作爲判定; 營養失衡的風險，是指因為疾病、手術和營養因素等對患者的臨床結果( 如感染相關併發症、費用和住院天數等) 發生不利影響的風險，並不適只有發生營養不良的風險。  

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2022112823

從標靶藥物PARP抑制劑 看如何藉此發展新穎的抗癌治療?

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目前為止，癌症還是一種很複雜的疾病。 癌細胞往往可以重新規劃它們的部分生理功能，讓他們能夠在更惡劣的環境條件下生存，逃避醫師給予的各類治療方法所對其他們的傷害。但屌軌的是，一些使它們在更惡劣的環境條件下生存之衍生的調適性改變，卻反而讓它們變成被攻擊的罩門。 在過去幾年，醫界已經開發了一種針對特定癌細胞修復機制干擾的全新抗癌治療方法，也就是“合成致死”的概念，細胞單獨發生的基因突變並不會不影響癌細胞存活，但當多種突變同時存在時後，則會導致細胞的死亡。。根據這個概念，發展出了第一類被FDA核准的合成致死類藥物，醫界簡稱PARP抑制劑，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制劑，主要針對定癌細胞的DNA修復機制進行干擾。 英國紐卡斯爾大學教授Ruth Plummer博士指出，發現合成致死可能可以應用于癌症治療是出于偶然。最初開發DNA損傷修復抑制劑的目的，本來是想增强化療和放療的DNA損傷之抗癌治療療效，因為破壞細胞修復DNA的能力在當時被認爲可以增强治療效果。當初PARP抑制劑首創的新藥rucaparib於2003年就投入臨床的治療，當初就是與化療合併使用。 然而在2005年，兩項深具開創性的研究發現，抑制PARP可選擇性殺死BRCA1/2基因突變的癌細胞，這也提示了作爲PARP抑制劑單用可以對於特定的病人需要使用PARP抑制劑。目前研究人員也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能夠開發新一代的抗癌藥物，且已經有部分藥物進入臨床開發階段。 以干擾DNA損傷修復機制作爲抗癌治療方法的基礎 正常細胞具有多種檢測和修復DNA損傷的機制，這些機制被精細地編排以保護基因組的完整性。癌細胞也是如此。對於不同的DNA損傷反應（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修復的途徑，而DDR修復的途徑之間的相互作用，且呈現依賴性的存在，因此當癌細胞中部分的DDR修復的途徑上的組件如果功能出現喪失，將會導致DNA損傷發生，此後癌細胞的生存就必需依賴其他的DDR配套機制。 首先，同源重組（homologous recombination，HR）是主要的DNA損傷反應的修復途徑之一，同源重組主要用於DNA雙鏈斷裂的修復。而具有BRCA1/2突變的腫瘤細胞，由於存在了HR的缺陷，因此只要額外阻斷其他配套的由PA

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