陳駿逸 醫師

血液腫瘤科 陳駿逸醫師   在我們體內，小腸會分泌一些激素協助我們控制血糖，我們通常稱之為腸泌素(incretins)，其中和血糖最有相關的兩個為GLP-1 (glucagon-like-peptide-1，類生糖素胜肽-1)及GIP (glucose-dependent-insulinotropic polypeptide，葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽)。正常情況下，進餐後腸泌素會促進胰島素(insulin)大量分泌，同時又可降低胃排空的速度、抑制升糖素(glucagon)分泌。然而DPP-4(dipeptidyl peptidase 4，二肽基肽酶4)會水解這兩種腸泌素，使GLP-1 及 GIP 迅速被水解成無活性產物。糖尿病用藥之GLP-1受體促效劑(GLP-1RA)，則會幫助病人控制血糖還可以降低體重，第二型糖尿病病人身上GLP-1的量比較少，因此可利用增加GLP-1來治療糖尿病。GLP-1受體促進劑（GLP-1RA），除了有良好的降血糖效果，也有降低動脈粥狀硬化心血管疾病（ASCVD）的發生率及減輕體重的效果。   目前台灣核准上市GLP-1注射劑共有四種主要成分，分別為： Exenatide（Byetta 降爾糖和Bydureon 穩爾糖） Liraglutide（胰妥善） Lixisenatide（俐速美） Dulaglutide（易週糖） Semaglutide(Ozempic/ Rybelsus/胰妥讚/善纖達)   過去幾年，人們開始擔心 GLP-1RA 與甲狀腺癌（尤其是髓性甲狀腺癌）發展之間的潛在關聯。儘管有這些憂慮，但一些隨機性的對照試驗病未能證實，接受 GLP-1RA 治療的患者降其鈣素水平會顯著升高，或是髓性甲狀腺癌的風險會增加。   然而，回顧性的觀察研究和藥物警戒的報告則顯示 GLP-1RA 的使用與甲狀腺惡性腫瘤之間可能存在關聯，這使得GLP-1RA之臨床安全性數據的解釋變得複雜。如前所述，臨床前研究證實，GLP-1受體在甲狀腺的C細胞中有表達，並且GLP-1RA的使用，是會促進囓齒動物模型中C細胞的增生和惡性腫瘤發生，但這些影響在人類中似乎不太明顯。  

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 正常人體的腎臟每日可藉由腎小管回收大約160-180公克的葡萄糖。糖尿病病友代謝葡萄糖失衡，使體內血糖超過腎臟回收葡萄糖的能力，因此多餘的葡萄糖就會出現在尿液中。而第二型鈉-葡萄糖轉運通道抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, 簡稱SGLT2抑制劑）」這一大類的糖尿病藥品，則是藉由抑制腎小管回收葡萄糖的作用，幫助糖尿病病友把更多的糖排出體外，達到「排糖」效果。除此之外，該類藥品不僅沒有增加潛在的心血管風險，反而提供心血管與腎臟不同程度的好處；目前部分的SGLT2抑制劑也逐步納入治療心衰竭的準則中   屬於SGLT2抑制劑藥物，有:Dapagliflozin(其中文名稱:安達唐(大陸地區)、福適佳(台灣地區)， 英文品牌名： Forxiga )、 Empagliflozin、Canagliflozin。   SGLT-2 抑制劑雖有充分證據可以參考的保護心臟和腎臟作用相反，但逐漸有人開始擔心GLT-2 抑制劑潛在的癌症風險，特別是乳癌和膀胱癌。   導因於Dapagliflozin早期的臨床前研究，引發了人們的擔憂，觀察到女性乳癌的發病率和男性膀胱癌的發病率有增加，儘管統計學上並沒有達到顯著差異。且這些考慮因素推遲達了dapagliflozin在 2012 年獲得美國 FDA 的批准，強調需要進一步調查這些風險是否會轉化為臨床結果。   一項追蹤平均 2.2 年，收錄了2154 例乳癌病例的大規模研究發現，無論患者年齡或用藥時間長短，SGLT-2 抑制劑與乳癌風險之間並沒有顯著的關聯。研究包括與 DPP-4 抑制劑的比較，在乳癌方面有類似的中性發現。   此外，對60,112 名的第二型糖尿病患者進行的研究分析， Dapagliflozin的使用，反而讓乳癌風險會顯著降低，這只是早期追蹤的發現，可能是由於檢測的偏差，而不是實際發病率增加所致。儘管越來越多的證據表明Dapagliflozin對於癌症，是具有中性、甚至有保護的作用，但長期研究數據則充分確認Dapagliflozin不存在有致癌的風險。

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 胰島素、口服腸泌素的促分泌劑和癌症風險之間的關聯性，一直是研究的重要焦點。高胰島素血症可能會促進癌症的發生，目前有大量臨床研究在探討了提高胰島素水平的療法，反而會導致糖尿病患者的癌症發生增加。   研究發現，與非糖尿病個體相比，糖尿病個體之癌症發生率明顯增加了 20%，特別是在接受胰島素治療的糖尿病患者，以肝癌、胰臟癌和膀胱癌的發生率增加尤其明顯。值得注意的是，一型糖尿病患者也表現出了較高的膀胱癌風險，這表明胰島素治療的致癌潛力可能超出二型糖尿病患者的族群。   進一步的研究檢視了不同胰島素促分泌劑所誘發之相關的癌症風險。台灣國家健康保險資料庫中分析了 8000 多例的的二型糖尿病的癌症患者，而胰島素的使用與總體癌症風險的降低是有相關。值得注意的是，雖然第一代和第二代胰島素的使用與癌症風險會適度增加，但第三代胰島素藥物並未發現其與癌症的顯著相關性。   Pioglitazone(Actos/順醣錠)屬於thiazolidinedione類(TZDs)之第二型糖尿病治療藥物，其作用機轉是活化細胞核上的PPAR-γ，來增加肌肉、脂肪和肝臟對胰島素的敏感度，可減少體內胰島素阻抗性，增強細胞對胰島素的敏感性使身體能夠充分利用現有的胰島素，而達到降低血糖的目的。而除了降血糖的功能外，Pioglitazone 也有助於增加HDL-C並且減少油質脂肪酸，對於心血管也有很好的保護作用。   Pioglitazone會增加罹患膀胱癌的風險，而這種風險似乎與Pioglitazone的劑量和使用時間有關係。而PROactive 試驗引起了期關注，這是一項關於Pioglitazone的關鍵研究，該試驗報告稱，與安慰劑組相比，Pioglitazone組的膀胱癌發病率較高，儘管惡性腫瘤的總體發病率沒有觀察到顯著差異。然而，新興研究對這種關聯的有效性提出了質疑，一些研究報告稱，即使在不同種族的人群中，Pioglitazone的使用與膀胱癌發生之間也沒有顯著聯繫。例如，最近一項涉及 6,440 名亞裔印度之二型糖尿病患者的病例對照研究發現，Pioglitazone使用者的膀胱癌發生率並未增加。儘管有這些發現，研究的作者建議謹慎還是要行事，尤其是有血尿史的患者，並確定 58 歲以上是膀胱癌的一個重要危險因子。鑑於這些爭論，美國食品和藥物管理局 (FDA) 繼續建議有血尿或膀

血液腫瘤科 陳駿逸醫師 目前關於Tirzepatide在癌症發生與發展中的作用，證據仍然有限且尚無定論。   最近一項針對 2 期和 3 期的隨機對照試驗進行的統合性分析發現，使用Tirzepatide治療第二型的糖尿病患者，並未有顯著增加罹癌的風險。這項統合分析包括九個隨機對照試驗，無論是主要結果或次要結果，都沒有發現任何類型癌症的發生率有統計學上的顯著增加。然而，本研究有局限性，包括樣本量小、持續時間相對較短（36 至 72 週）以及報告的癌症事件數量有限。這些限制讓我們需要對研究結果進行謹慎的解釋，因為相對較短的追蹤期可能無法捕捉許多癌症的完整潛伏期。   此外，來自美國食品和藥物管理局之不良事件報告系統 (FAERS) 的數據，引發了有關Tirzepatide與罹患髓性甲狀腺癌風險增加之間，是否有潛在關聯的問題。具體而言，與其他糖尿病藥物治療的患者相比，接受Tirzepatide治療的患者發生髓性甲狀腺癌病例的可能性，確實高出 了13.67 倍。   雖然這項訊號值得關注，但值得注意的是不良事件報告資料庫會受到各種偏見和混雜因素給影響，並且無法建立因的果關係。   Tirzepatide的整體安全性似乎與其他 GLP-1RA 相似，除了潛在的甲狀腺癌風險可能增加之外，Tirzepatide與癌症風險之關係，似乎與現有的同類療法應該是一致的。