陳駿逸 醫師

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   蛋白水解靶向嵌合體 (proteolysis targeting chimeras, PROTACs) 是混接有兩種不同功能性配體 (ligand) 的小分子藥物，其中一個配體能夠與目標蛋白質 (protein of interest, POI) 結合，另一個配體則是用來招募 E3 連接酶 (E3 ligase)。   藉由 PROTAC 藥物，E3 連接酶將得以靠近目標蛋白質，並將其標記上泛素 (ubiquitin)；帶有泛素標記的目標蛋白質會被蛋白酶體所辨識並切割降解為小片段胜肽，而 PROTAC 藥物則可以在細胞中循環再利用。   PROTAC利用人體的泛素-蛋白酶體系統，實現對蛋白質的降解，避免了傳統小分子藥物抑制劑可能帶來的抗藥性問題。PROTAC 技術是近年來各大藥廠專注的領域。該技術利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統，實現對標靶特定蛋白的降解   三期臨床試驗VERITAC2，是於CDK4/6抑制劑+芳香環酶抑制劑之荷爾蒙治療之後的患者，研究使用Vepdegestrant（PROTAC的一種，可以做為雌激素受體降解劑），與Fulvestrant對比之療效。   這項重要的研究，在乳癌第一線荷爾蒙治療後病況惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性之乳癌患者應用vepdegestrant的療效，評估了新型藥物Vepdegestrant，一種新的作用機制，選擇性口服PROTAC 之雌激素受體降解劑，透過直接利用泛素 – 蛋白酶體系統降解荷爾蒙受體，靶向野生型和突變型荷爾蒙受體。鄉嚼於fulvestrant，它更具有潛在優勢。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   針對第一線荷爾蒙治療期間，新發的ESR1基因突變且病情惡化的荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期乳癌患者：Camizestrant+CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）用於3期、雙盲、ctDNA基因檢測之指導的SERENA-6試驗   SERENA-6試驗的研究背景: ESR1的基因突變會持續性地去啟動雌激素受體，是芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑的方案，產生後續性之獲得性抗藥中最常見的機制。通過ctDNA的分子監測則可以明確芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑，作為第一線治療期間新發現的ESR1m。   而Camizestrant是新一代的選擇性雌激素受體降解劑（簡稱SERD）和完全性的雌激素拮抗劑，已經於Camizestrant在有/無ESR1突變的患者中，顯示出抗腫瘤的活性。SERENA-6是全球、第三期臨床試驗，也是首個評估以ctDNA檢測來指導於芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑的標準第一線治療期間，倘若新發現有ESR1基因的突變，並在疾病惡化前調整治療的方案。   研究方法 入組患者為接受芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6抑制劑，用於第一線治療使用期間超過6個月以上的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌患者，每2-3個月藉由ctDNA(進行尋常之腫瘤DNA檢測，是否有ESR1基因突變的存在，同步進行常規性的影像檢查。檢測到出現ESR1基因突變但確無疾病惡化的患者，則按照1：1比例隨機分配至接受Camizestrant（75mg）及繼續使用芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6標靶藥物的方案（類型和劑量保持不變），或是接受安慰劑與繼續使芳香環酶抑制劑搭配CDK4/6標靶藥物，加上安慰劑的治療。