台灣健康新聞

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 老化球隊的防守漏洞與內線危機 高齡之荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌在過往單用荷爾蒙治療的傳統常規臨床實踐中，面臨著整體存活受限的防禦困境。   在臨床腫瘤學的巨大球場上，面對佔乳癌亞型近七成的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期病患，高齡群體（特別是年齡大於或等於 65 歲的老將們）在遭遇 de novo 轉移性乳癌的全面突襲時，往往面臨著生理儲備受限、共病指數偏高的多重劣勢。   將乳癌細胞的增殖想像成一場狂暴的進攻。過去，我們在第一線單獨使用芳香環轉化酶抑制劑。這就像是在三分線外派出一名防守球員去阻斷雌激素的傳導，試圖卡住對方的外圍導球。然而，癌細胞的進攻戰術極為狡猾，它們能夠繞過這層外圍防線，直接透過內線的關鍵核心-Cyclin-Dependent Kinase 4/6 (CDK4/6，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6) 來發動快攻。在沒有內線協防的情況下，高齡患者的五年的相對存活率曾經一度低迷，特別是年齡大於或等於 75 歲的患者，死亡風險更是隨著年齡增長而攀升。雖然隨機對照臨床試驗提供了不少戰術模板，但其高度篩選的年輕受試者特質，往往無法精準對應我們每天在門診遇到、充滿共病且平均年齡偏高的高齡真實世界病患。   引進 CDK4/6 Inhibitor 進行內線雙人聯防

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 藥物不良反應大數據揭示眼睛副作用的隱患，臨床醫師需建立跨學科藥物警戒防線。   在抗癌戰場上，乳癌已經超越肺癌成為全球發病率第一的惡性腫瘤。其中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期或轉移性乳癌大約占總病例的 75%。過去我們依賴荷爾蒙治療，但腫瘤細胞常透過基因突變演變出抗藥性。細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）的問世，成功阻斷腫瘤細胞增殖、恢復細胞週期控制，徹底顛覆了常規臨床治療範式。然而，這項精準的「戰術換人」，卻可能在我們容易忽略的部位-患者的雙眼，引發非預期的連帶傷害。   被忽視的「外野失誤」，美國FDA 不良事件報告系統的真實世界警訊 基於 FAERS 大數據的藥物警戒研究，明確指出 Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib 存在顯著的眼毒性風險差異。 身為腫瘤科臨床醫師，我們習慣將焦點放在白血球減少症（Neutropenia）、腹瀉（Diarrhea）或肝毒性等常見的全身性副作用。但正如一場高張力的棒球賽，當內野防線（全身器官）被嚴密監控時，外野（視覺器官）的防守失誤往往會給人致命一擊。人類基因組中至少有 90% 的基因會在眼部組織中表達，這讓高度分化的眼睛對小分子標靶藥物是極為敏感的。   一項最新的藥物警戒研究，回顧了 FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) 自 2015 年第一季至 2024 年第三季的真實世界數據。在 57,094 例使用 CDK4/6 抑制劑的乳癌報告中，共篩選出 1,974 例出現眼睛副作用。其中 Palbociclib 占 1,449 例，Ribociclib 占 439 例，Abemaciclib 則為 86 例。數據顯示，近視（Myopia）在嚴重病例中比例最高（57.14%）；而青光眼（Glaucoma）的死亡個案比例高達 13.64%，且多數合併心血管基礎疾病。   透過報告優勢比（ROR）、比例報告比（PRR）及貝氏神經網絡（BCPNN）分析，共發現 41 個正向信號。其中黑眼圈（Dark circles under eyes）、眼部疾病（Eye disorder）、白內障（Cataract）和失明（Blindness）的風險最為顯著。多

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 本篇聚焦於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌獨特的雙訊號轉導通路、抗藥性機制，以及如何藉由細胞週期的調控打破治療瓶頸。   身為臨床第一線的腫瘤科醫師，面對 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性（HER2+/HR+，俗稱「三陽性」）的乳癌患者時，內心常有一種「看得到卻打不準」的無力感。這類大約佔所有乳癌10% 的獨特亞型，其臨床行為極具挑戰性，它們對術前輔助化學治療（Neoadjuvant Chemotherapy）合併抗 HER2 標靶治療的病理學之腫瘤完全緩解率（pCR）顯著低於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性者，但只要後續給予適當的荷爾蒙治療（Endocrine Therapy），患者的長期存活呂卻往往相當優異。這種「短期不敏感、長期看好」的生物學矛盾，本質上源於 HER2 與雌激素受體（ER）之間複雜且致命的訊號交叉對話（Crosstalk）。   本文將探討是如何透過 CDK4/6 抑制劑進行「細胞週期的控制」，為這群患者開闢全新的治療視界。   雙核心引擎的「交叉傳導」與傳統抗藥性泥淖 HER2 與荷爾蒙受體之兩大訊號通路透過 PI3K/AKT/mTOR 與 MAPK 路徑高度交叉對話，是導致傳統單一標靶治療失效的主要原因。 在傳統的治療思維中，我們習慣將荷爾蒙受體與HER2當作兩個獨立的驅動因子來對待。然而，在 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性乳癌的微環境中，這兩條路徑根本不是兩條平行線，而是會「互通有無」的複雜網絡。當我們使用HER2標靶藥物，如:Trastuzumab 阻斷 HER2 時，腫瘤細胞會迅速啟動代償機制，透過荷爾蒙受體之基因體與非基因體途徑，上調下游的 Cyclin D1 轉錄；反之，單純使用荷爾蒙治療時，HER2 下游的 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 通路又會被高度活化，進而磷酸化類固醇受體輔助活化因子-3（SRC-3），繞過荷爾蒙受體受到阻斷的限制，繼續推動細胞增殖。   這兩條路徑最終交匯於 Cyclin D1-CDK4/6-Rb 軸線，這是癌細胞決定進行有絲分裂、跨越 G1/S 期的關鍵防守閘口。 不論是 HER2 帶領的生長因子風暴，還是荷爾蒙受體所主導的荷爾蒙刺激，它們最終都要通過同一個樞紐，也就是 Cyclin D1 與 CDK4/6 複合物的形成。這個複合物一經活化，

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌中扮演關鍵角色，但其引發的骨髓抑制（尤其是嗜中性白血球低下）常成為臨床調劑劑量的棘手難題。   在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌治療戰場上，週期素依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑的問世，無疑是近年最具歷史意義的轉折點。不論是在第一線與芳香環酶抑制劑（aromatase inhibitors, 如:letrozole）聯手，還是在後續治療中搭配雌激素受體破壞劑-fulvestrant，Palbociclib 都顯著延長了患者的無疾病惡化存活期（PFS）與總體存活期（OS）。 然而，這款藥物最常見的「非預期性阻礙」，就是高達 80% 至 87.5% 的副作用之一的骨髓抑制（myelosuppression），特別是嗜中性白血球低下（neutropenia）。在 PALOMA 臨床試驗中，3/4 級的嗜中性白血球低下比例甚至高達 66%。每當在病患的血液常規檢查報告中看到絕對嗜中性白血球計數（ANC）經常是攔腰折斷，許多臨床醫師往往面臨兩難：究竟該堅持不減量以確保對抗惡性腫瘤火力，還是該果斷調降劑量以策安全？ 當先發投手的體力下滑，我們該盲目迷信調低劑量嗎？ 臨床上高達近三成的患者因骨髓造血細胞非凋亡性的細胞週期停滯，而需要調整Palbociclib的劑量，引發基層對於是否損害疾病預後的疑慮。 與傳統化學治療那種如同惡意犯規、直接重擊 DNA 並導致骨髓細胞凋亡的毀滅性打法不同，Palbociclib 的嗜中性白血球低下之機轉是溫和的「暫時禁賽」。 它透過抑制 CDK4/6 蛋白，阻止視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma, Rb）的磷酸化，進而將骨髓中的前驅細胞（precursor cells）攔截在細胞週期的 G1 期到 S 期（G1-to-S phase transition） 之間。這只是一種「細胞週期的停滯（cell cycle arrest）」，細胞本身並未受損或走向死亡，只要一停藥（例如:標準療程的吃三週休一週），骨髓造血機能很快就能「解禁」並迅速復原（reversible）。 但在真實世界的臨床實踐中，這項骨髓抑制的數據往往讓前線醫師如履薄冰。根據沙烏地阿拉伯費薩爾國王醫院（King

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當細胞分裂「跑壘員」遇上轉錄成癮的「戰術型教練」 傳統細胞週期 CDK（如 CDK4/6）主要調控細胞分裂時相的推進，猶如棒球賽中的「跑壘員」。惡性腫瘤常展現出對特定癌基因的高度「轉錄成癮性」（transcriptional addiction），其背後的核心推手為轉錄相關 CDK。僅僅阻斷細胞週期進程並不足以根除具高度侵襲性的腫瘤，必須將目光投向調控基因表達源頭的轉錄型 CDK 家族。 臨床上，我們對細胞週期調控蛋白（Cell Cycle CDKs，如 :CDK1、CDK2、CDK4 與 CDK6）早已耳熟能詳。以乳癌治療為例，CDK4/6 抑制劑（如:Palbociclib、Ribociclib）成功阻止了 Retinoblastoma (Rb) 蛋白的磷酸化，使細胞停滯在 G1 期，無法進入 S 期進行 DNA 複製。這就像是棒球場上的防守方成功地阻殺了試圖從一壘奔向二壘的「跑壘員」，終結了對方的攻勢。   然而，腫瘤細胞的狡猾不僅止於加速分裂。許多高侵襲性腫瘤（如:三陰性乳癌、胰腺導管腺癌等）之所以難纏，是因為它們演化出了對特定致癌基因（如 :MYC、MCL-1）的「轉錄成癮性」。此時，腫瘤細胞不再只是單純複製，而是瘋狂地將 DNA 轉錄為 mRNA，以維持其生存與抗藥性。   這時，調控轉錄進程的「轉錄相關細胞週期蛋白依賴性激酶」（Transcription-associated CDKs，簡稱 tCDKs），包括: CDK7、CDK8、CDK9、CDK12 及 CDK13便粉墨登場。它們不直接負責「跑壘」（亦即細胞分裂），而像是籃球場上的「戰術教練」或「控球後衛」，精準掌控著每一次的進攻（亦即基因轉錄）的節奏與路徑。   如果我們只是防守跑壘員，卻放任對方的戰術教練在場邊源源不絕地輸送新戰術（亦即致癌轉錄產物），腫瘤終將突破防線。因此，如何精準地打擊這些轉錄型 CDK，已成為當前腫瘤藥物研發與臨床轉譯醫學的熱點。   解析 tCDKs 在轉錄週期中的「球隊分工」與精準標靶策略 轉錄型 CDK（如:CDK7/8/9/12/13）在 RNA Polymerase II（RNA Pol II）的 C-terminal domain（CTD）磷酸化中各司其職。而CDK7 作為「四分衛」啟動轉錄；CDK9

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 不僅要「延長賽」，更要守住「生活品質」 在荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性/的轉移性乳癌/治療中，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療已成為標準一線治療。這類藥物精準地攔截了癌細胞分裂的「中場指揮官」（CDK4/6），迫使細胞分裂週期「停擺」，從而顯著延長了無疾病惡化存活期（PFS）。如同職業球隊在戰術與球員體力消耗間取得平衡，在晚期乳癌的長期治療中，追求延長存活期的同時，評估並守護病患的健康相關生活品質（HRQoL）同樣至關重要。   本研究旨在透過系統性回顧與統合分析，釐清CDK4/6 抑制劑類別對 HRQoL 的真實影響，協助臨床醫師在治療效益與病患生活品質間取得最佳平衡點。   本統合分析共納入 18 項隨機對照試驗（RCTs），總計 5,781 名患者。研究結果顯示，整體而言，CDK4/6 抑制劑的治療並未顯著惡化患者的整體生活品質。然而，在病患自評報告（PROs）的個別症狀分析中，腹瀉與對脫髮的煩躁感達到了臨床上顯著的差異值。   綜合分析顯示，CDK4/6 抑制劑組在腹瀉症狀的平均差（MD）為 8.56，且在「對脫髮感到煩躁」的評分上，平均差高達 10.24，皆超過了臨床認為具有重要意義的門檻（MCID 分別為 6 與 5）。   這就像是一場足球賽，雖然球隊贏得了比賽（延長了 PFS），但主力球員在場上卻因為戰術需求（也就是藥物作用）不得不忍受腳踝腫脹或腸胃不適（副作用），這些症狀直接影響了球員在場上的「狀態」與賽後的恢復能力。   建構以病患為中心的「全方位照護策略」 CDK4/6抑制劑的治療並不直接導致整體生活品質的惡化，但腹瀉與脫髮帶來的負面影響是真實存在的，需要被積極且審慎地管理。   身為臨床醫師，我們在執行共享決策（Shared decision-making）時，必需要將這些 HRQoL 的研究數據納入考量，與病患進行充分的溝通。   針對這些副作用，我們應主動介入，例如透過預防性的藥物干預與 supportive care（支持性照護），就像球隊教練在賽前就準備好防護員，在比賽中即時應對球員的傷病，確保治療效果的同時，最大限度地維護患者的生活品質。   透過全面評估與主動的症狀管理程序，我們不僅是在治療癌症，更是在幫助病患在漫長的治療賽程中，依然能保有最好的生活

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 男性乳癌並非女性乳癌的簡單翻版。在面對轉移性在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的男性乳癌時，不可盲目外推女性治療指引，特別是當 CDK4/6 抑制劑合併芳香環酶抑制劑（AIs）治療無效時，應果斷回歸以 Tamoxifen 為基礎的經典荷爾蒙治療，這或許才是重拾臨床戰局的關鍵。   當「球員轉會」未能帶來預期戰果 在腫瘤學的綠茵場上，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）無疑是近年來治療 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的「超級球星」，透過阻斷細胞週期從 G1 期進入 S 期，展現了卓越的實證數據。然而，這場針對男性乳癌的「戰術移植」卻可能面臨適應不良的問題。 我們遇到一位 55 歲男性患者，診斷為轉移性荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的浸潤性導管癌。如同足球比賽中，即便買入了頂級中場（CDK4/6i），若戰術體系不符，反而會因為資源分散而無法組織有效的攻勢。該患者在接受 Palbociclib 合併 Letrozole的第一線治療後，病情反而迅速惡化，肺部出現多處轉移，CA 15-3 指數飆升，出現明顯的抗藥性。這如同在場上擁有技術精湛的球員，卻因為無法適應隊伍的戰術節奏，導致整體陣型的徹底崩潰，不僅未能守住防線，更讓癌細胞有機可乘進行反攻。   回到最穩健的「經典陣型」 面對男性乳癌，AI 類藥物可能因為男性獨特的生理反饋機制而效力受限，而 Tamoxifen 作為傳統戰術，或許能在關鍵時刻發揮出意想不到的穩定防守與反擊效率。 這場戰局的轉捩點在於策略的調整。當我們將治療方案轉換為 Tamoxifen 時，患者展現了極佳的臨床反應，骨痛緩解，肺部病灶顯著消退。為什麼會發生這種情況？這就像是足球場上，總教練在面對無法奏效的進攻體系時，果斷換下追求華麗數據的明星球員，轉而重用經驗豐富、防守穩健的經典老將。   AI 的防守漏洞： 在男性體內，芳香環酶抑制劑（AIs）雖然能阻斷周邊雌激素的轉化，但這往往會引發強烈的「補償性回饋機制」（Compensatory feedback），導致促黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平升高，進而刺激睪丸產生更多的睪固酮，最終轉化為更多的雌激素，導致防守陣線徹底瓦解。 運輸蛋白的「越位」限制： CDK4/6 抑制劑作為 P-gp 與 BCRP 的受質，受到肝臟內運輸蛋白表現量

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 CDK4/6 抑制劑的臨床地位與 PIK3CA 的關鍵交互作用 CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙的治療，已顯著改善荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的 晚期乳癌患者的無惡化存活期 (PFS) (HR= 0.55) 與整體存活期 (OS) (HR= 0.80)。儘管臨床獲益具一致性，PIK3CA 突變狀態在「初次接受荷爾蒙治療」的患者中，表現出顯著的療效修飾作用，但在後續治療線中該影響力趨於不明顯。   細胞週期與腫瘤的「攻守轉換」 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌的戰場上，腫瘤細胞異常活化細胞週期的機制，宛如足球賽中採取極端進攻戰術的對手。透過 Cyclin D-CDK4/6-p16-Rb 通路的過度活化，腫瘤細胞繞過了正常的細胞分裂檢查點，導致失控性的生長。 目前臨床上的 CDK4/6標靶藥物就像是在球場上配置了頂尖的「防守型中場」或「盯人防守策略」，成功截斷了 Cyclin D 與 CDK4/6 的複合體形成，使 Rb 蛋白無法被磷酸化，進而讓腫瘤細胞的細胞週期停滯在 G1 期，為患者爭取了關鍵的存活時間。然而，問題在於：即便採取了標準的防守佈陣，仍有部分腫瘤會發生「攻守轉換」，表現出內在或獲得性抗藥性，導致治療失效。我們亟需識別出那些讓治療防線瓦解的「球場情報」-即潛在的預測性生物標記。   精準定位 PIK3CA 與治療排序的迷思 生物標記的實證： 統合分析顯示，PIK3CA 突變在晚期乳癌中相當常見 (約 40%)，其對 PFS 的影響在第一線治療中最為顯著。 網絡分析結果： 在網絡統合分析中，儘管整體療效相近，但根據不同臨床情境，排序機率存在差異，例如:在第一線治療中，Ribociclib 可能在 整體存活時間(OS)方面展現出較 Palbociclib 優勢的趨勢。 將 PIK3CA 視為球場上的「變數球員」，這場研究揭示了一個有趣的現象：在患者尚未接觸過針對晚期疾病的荷爾蒙治療 (endocrine therapy-naïve) 時，PIK3CA 突變會顯著改變治療的預後。這就像是籃球賽中，對方教練針對你的防守策略預先安排了特定的擋拆戰術；若此時不調整防守節奏，治療效果容易打折扣。然而，到了第二線或後續治療，由於腫瘤的抗藥機制已變得高度複雜且多樣化，PIK3CA 的單一影響力便被「淹沒」在眾

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 癌症相關疲憊 (Cancer-Related Fatigue, CRF) 在接受 Palbociclib 聯合在荷爾蒙治療的在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌 (MBC) 患者中，臨床報告發生率約為 23.9%。 此種疲憊常迅速發生，且約 15% 患者報告有嚴重的症狀及功能障礙。臨床醫師應注意，治療前較低的絕對嗜中性白血球計數 (ANC) 與 較長的睡眠時數，是預測此類「治療中出現之疲憊」的關鍵風險指標。   被輕忽的「隱形毒性」 在轉移性乳癌的治療領域，CDK4/6 抑制劑（如: Palbociclib）無疑是提升患者生存期的關鍵前鋒。然而，如同足球比賽中主力球員在長期高強度奔跑後出現的疲勞，這種「癌症相關疲憊」(CRF) 雖常被視為非血液學毒性，卻是嚴重影響患者生活品質的主因。過去臨床試驗多依賴醫師評估 (CTCAE)，往往低估了患者的主觀感受。我們需要將視角切換至「以患者為中心」的評估體系，深入剖析此類疲憊的發生機制與預測因子。 從「先發陣容」數據中預見疲憊 就像職業運動員需要透過睡眠追蹤與運動數據（Metabolic Equivalent of Task, MET）來調整訓練菜單，我們也可以利用特定指標來預測這場治療賽事中可能出現的疲憊。研究顯示： ANC 的「體能門檻」：研究指出，治療前較低的 ANC 值預測了較高的疲憊風險。Palbociclib 引起的嗜中性白血球減少症（Neutropenia）與傳統化療的骨髓毒性不同，其更像是一種細胞週期的「暫停機制」，旨在誘發造血祖細胞的暫時性休眠 (Cellular Quiescence)，而非細胞死亡。有趣的是，治療期間的 ANC 波動與疲憊並無顯著關聯，這意味著「戰鬥前的體能基線」比「賽中波動」更具決定性。 睡眠的「長短板效應」：就像籃球賽中防守核心若睡眠不足會導致比賽狀態下滑，治療前報告「長睡眠」（>9 小時）的患者，發生疲憊的機率顯著較高。治療期間若出現睡眠時數異常拉長，也往往與 Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale, FACIT-F) 評分下降相關，這可能是一種代償性的生理需求。   面對開始使用 Palbociclib 的患