血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 免疫接種將一種無害的病原體（稱為疫苗抗原）引入人體，然後透過淋巴結（或者稱之為免疫「訓練營」）進行過濾，訓練人體內抵抗真正病原體的ADC。研究人員先前發現，記憶 B 細胞會在最靠近注射部位的淋巴結中停留，而記憶 B 細胞對於感染復發時產生抗體反應至關重要。 研究小組對於30 名接種了輝瑞-BioNTech COVID-19 mRNA 疫苗的志願者進行了臨床研究。 20 名參與者在注射第一劑疫苗的同一隻手臂上，再注射了COVID-19 mRNA 疫苗的加強針，而另10 名參與者則是在另一隻手臂上注射了第二針的COVID-19 mRNA 疫苗。 在注射第一劑疫苗的同一隻手臂上，再注射了COVID-19 mRNA 疫苗的加強針，使得接受兩劑疫苗的人在第二劑疫苗接種後的第一周內，就可以產生了針對 SARS-CoV-2 的中和保護抗體力，速度明顯更快。
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 面對胃癌的高致死率，除了需要更多新進的手術方式外，更需要尋找更有效的手術前之藥物治療方案 。晚期胃癌精準醫療的開啟之路其實頗為曲折，除了FOLFOX 和 XELOX 等氟尿嘧啶類和鉑類藥物的化療方案雖然具有較好抗腫瘤療效，但由於消化道症狀和骨髓抑制等藥物的副作用，患者的治療品質與效果往往不好 。 隨後免疫檢查點的發現，免疫治療為胃癌患者帶來新的希望。臨床試驗已證明免疫檢查點抑制劑藥物對於高度微衛星不穩定患者和免疫指標較高(亦即聯合陽性分數CPS )患者，較容易具有顯著的療效 。 另一方面，基於胃癌的標靶藥物治療中，以人類表皮生長因子受體 ‑2 （ human epidermal growth factor receptor‑2 ， HER‑2 ）在胃癌的臨床治療中最得到廣泛應用，但胃癌患者的 HER2 陽性率大約1成，表示著仍然有大多數患者無法得到有效的標靶治療。 Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能： （ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。 （ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。 在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性治療的新靶點。除此之外，再正常狀態下， Claudin 18.2 與細胞間緊密連接超分子複合體結合，難以與血液中的抗體相結合，但當胃上皮細胞發生惡變時，由於細胞的極性發生變化，導致 Claudin 18.2 在癌細胞的表面高度且穩定地表達，這也為胃癌細胞之靶向治療提供了新的生物標誌物治療選擇。 Claudin 18.2 在正常胃黏膜組織中低表達，在未分化的胃之幹細胞中完全不表達，但在胃癌細胞中誒有表現為過表達現象。 1 項收錄了 105 例胃印戒細胞癌標本的研究，通過免疫組織化學染色發現： 95.2% 的胃癌標本之 Claudin 18.2 表達為陽性，其中更有’64.8% 的標本表現為中、強陽性染色。
Claudin 18.2標靶治療新藥 Zolbetuximab(Vylov/威絡益) 開啟胃癌精準醫療新時代 閱讀全文 »
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 Claudin 18.2 是 Claudin 蛋白質家族成員之一，它是胃癌中特異性高表達的跨膜蛋白質，已成為最新的治療靶點。Claudin 蛋白質家族是一類跨膜蛋白質，共有 27 種的亞型，主要是在上皮細胞和內皮細胞中表達，組成了細胞間緊密的連接，並調控細胞內外物質選擇性地通過及維持細胞極性的作用。人類的CLDN18 基因位於染色體 3q22 上，全長約 35kb ，由 6 個外顯子和 5 個內含子所組成。此外， Claudin 蛋白質家族還參與癌細胞的訊號轉導、增殖、分化、遷移等功能的調控。 先前已經有研究發現：多種 Claudin 蛋白質家族成員在人體消化道細胞中均有表達，參與多種腸道疾病的調控，且與胃腸道惡性腫瘤的發生與發展有密切關係。 Claudin 18.2 是 Claudin18 蛋白質的第二種亞型，具有 4 個跨膜螺旋區的結構，其氨基端和羧基端均位於細胞質中，而 4 個跨膜螺旋區結構形成 2 個細胞外環，發揮細胞間緊密連接穩定性和選擇性屏障的功能。此外，有研究發現 Claudin 18.2 可以透過調節 EGFR‑ERK的訊號通路以及蛋白激酶 C的訊號通路等調節腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，所以會與腫瘤的不良預後密切有關。在分子機制方面，cyclic AMP-responsive element binding protein（CREB ）可以結合 Claudin 18.2 基因的啟動子位點，而被磷酸化啟動的 CREB 可以啟動 Claudin 18.2 蛋白的作用。而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能： （ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。 （ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。 Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性抗癌治療的新靶點。 目前，探討是否具備有PD‑L1 、 HER2
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處，其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌，是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見，據估計， TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一，佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%，估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%，但其在老年人中的發生率正在增加。 而MiTF的基因家族中另一個成員，TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見，且涉及到 6p21 染色體。組織學上，TFEB 基因融合性之腎細胞癌，通常呈現雙相微觀結構，其特徵是大的、上皮樣細胞，具有透明和嗜酸性細胞質（類似透明細胞腎細胞癌）和小的、嗜酸性細胞，其細胞核深染，形成玫瑰花結狀結構。 而 MITF 腎細胞癌是由遺傳基因突變引起的，由於這些變化而發展的腎細胞癌則被稱為 MITF 基因家族易位的腎細胞癌。目前尚不清楚如何治療遺傳相關之MITF基因改變的腎細胞癌，但我們目前不主張對該族群進行主動監測。MITF之腎細胞癌與 MITF (p.E318K) 的遺傳性的錯義基因突變有關。受影響的患者會罹患腎細胞癌以及 共同出現有腎細胞癌與黑色素瘤的情況。 p.E318K基因突變的 MITF 蛋白會受到受損的 SUMO化影響，差異性地調節 DNA 結合，並驅動與細胞生長、增殖和發炎有關的基因知轉錄活性增強。這可能解釋了 MITF p.E318K 突變的致癌作用。 轉移性基因轉位的腎細胞癌的疾病罕見性為其的處置上帶來了自身的挑戰，這使得轉移性基因轉位的
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。 此外，多房囊性形態與 MED15::TFE3基因重排腎細胞癌之間的關聯，代表了迄今為止所描述的這些腫瘤中融合基因之夥伴與形態的最強關聯。 MED15 編碼多蛋白複合物 PC2 和 ARC/CRIP 的亞基，並轉錄共活化因子而發揮作用。MED15::TFE3基因重排腎細胞癌，比起其他 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌，會具有更高的 PD-L1（程序性死亡配體 1）蛋白的表達和 T 細胞的浸潤頻率。鑑於數據顯示 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌可能更容易受到免疫檢查點抑制劑藥物的影響，這一點尤其重要。 我們了解到TFE3基因重排腎細胞癌的腫瘤微環境，會比透明細胞的腎細胞癌的微環境具有更高的免疫允許性，而透明細胞腎細胞癌目前確實是高度免疫治療可行的癌症。根據研究的數據，30% ~90% 的TFE3基因重排之腎細胞癌的腫瘤細胞和腫瘤浸潤單核細胞中會表達 PD-L1蛋白。 雖然目前單獨使用抗PD-1治療TFE3基因重排的腎細胞癌的療效臨床數據有限。儘管如此，我們可以預見，這些免疫藥物之臨床試驗所收錄TFE3基因重排的腎細胞癌患者的數量非常有限，這將導致結果難以解讀。需要更深入的分子表徵，包括轉錄組途徑特異性特徵（如血管生成、免疫或代謝特徵），以彌合疾病理解與有效全身性免疫治療之間的差距。 CheckMate 920 是一項多隊列、3b/4 期臨床試驗，研究對象為 nivolumab 合併 ipilimumab 治療先前未接受過任何治療的轉移性腎細胞癌。研究中的非透明細胞的腎細胞癌，包括有 52 名患者，其中兩名患有基因重排的腎細胞癌。該隊列所有非透明細胞的腎細胞癌患者的腫瘤客觀緩解率為 19.6%；然而，在基因重排的腎細胞癌患者中並未觀
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。 關於轉移性基因轉位的腎細胞癌中 VEGF標靶藥物治療活性的前瞻性的研究數據有限。 2010 年，Choueiri 等人報告了 15 名具有免疫核染色有強 TFE-3表達之TFE3基因重排的腎細胞癌的成年患者，接受 VEGF 標靶治療（10 名接受sunitinib、3 名sorafenib、1 名bevacizumab和 1 名ramucirumab）的生存結果，其中 80% 的患者為女性，平均年齡為 41 歲。三分之一的患者過去曾接受全身治療，三分之二的患者處於第一線治療狀態。中位追蹤時間為 19 個月，中位無惡化存活期 (PFS) 和總存活期 (OS) 分別為 7.1 個月和 14.3 個月。根據 RECIST標準分析，三名患者獲得腫瘤的部分緩解（緩解持續時間分別為 7、13 和 27 個月），七名患者病情穩定，五名患者病情惡化。儘管這項回顧性和小樣本研究存在潛在的偏見，但它卻證明了 VEGF 標靶治療可以使TFE3基因重排的腎細胞癌 成年患者受益。 同年，Malouf 等人報告了一項法國回顧性研究的結果，該研究重點關注 21 名在第一線接受治療的轉移性和可評估疾病的 TFE3基因重排的腎細胞癌成年和年輕患者。在一項針對 23 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的研究中，他們接受了多種全身性藥物的多種療法治療，包括sunitinib、sorafenib、細胞激素和 mTOR 抑制劑；其中以接受 VEGF標靶治療的患者預後較好。在第一線治療中，11 名患者接受sunitinib治療，9 名患者接受細胞激素治療（IFN-alpha 和 IL-2 或高劑量 IL-2）。使用sunitinib治療後，有 4 例（36%）獲得了腫瘤的客觀緩解（1 例完
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 概論: 小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處，其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌，是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見，據估計， TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一，佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%，估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%，但其在老年人中的發生率正在增加。 這種腫瘤可表現出多種的形態。從組織學上看，腫瘤通常呈現由透明細胞和顆粒狀嗜酸性的細胞質所形成的乳頭狀結構。TFE3基因重排的腎細胞癌在腫瘤很小（約2 公分）時就會擴散，也被發現會有晚發性的轉移，因此需要長期的臨床追蹤。 而MiTF的基因家族中另一個成員，TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見，且涉及到 6p21 染色體。組織學上，TFEB 基因融合性之腎細胞癌，通常呈現雙相微觀結構，其特徵是大的、上皮樣細胞，具有透明和嗜酸性細胞質（類似透明細胞腎細胞癌）和小的、嗜酸性細胞，其細胞核深染，形成玫瑰花結狀結構。 由於 TFE3 和 TFEB 的基因變異不具有遺傳性，因此相關的腎細胞癌通常是直到手術切除腫瘤時才被發現。雖然對於此類腫瘤該進行何種腎臟切除術的安全性尚不清楚，但對於此類患者來說，部分腎切除術是可以接受的。 在許多情況下， TFE3基因重排的腎細胞癌在確診時大多已經是晚期，並且通常伴隨著不良後果。然而，其病理生理學仍不太清楚。不幸的是，TFE3基因重排的腎細胞癌對於目前標準腎癌之治療反應並不理想，並且目
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/呋喹替尼，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法，以及（如果 RAS 基因為野生型）。 而Fruquintinib是一種口服、有潛力且高度VEGFR的專一性標靶藥物，抑制血管內皮生長因子受體-1/2/3，在多中心、雙盲及隨機化的第 3 期臨床試驗 (FRUTIGA)，則探討Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療，對比於安慰劑合併太平洋紫杉醇，去治療胃腺癌或胃食道交接處腺癌患者的療效。共收錄了703 名接受氟尿嘧啶和含鉑化療後病情惡化的晚期胃腺癌或胃食道連接部腺癌患者，按照1:1比例隨機分配接受Fruquintinib（每日一次口服4 mg，）或安慰劑，太平洋紫杉醇化療(每3 週的第1、8 天給予80 mg/m2）。研究結果是正面的，因為雙重主要研究終點之一的無惡化存活期 (PFS) 已達到，接受Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療組的中位 PFS 為 5.6 個月，僅太平洋紫杉醇化療組為 2.7 個月；風險比 0.57。另一個雙重主要終點，整體存活期中位分別為9.6 個月與 8.4 個月，風險比 0.96。 Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療方案之最常見的嚴重等級不良事件是嗜中性白血球減少症、白血球減少症和貧血。對於晚期胃腺癌或胃食道連接部腺癌華裔患者，Fruquintinib合併太平洋紫杉醇化療作為胃腺癌或胃食道交接處腺癌患者的第二線治療方案，可以顯著改善疾病控制時間，因此可能成為這些患者的另一種治療選擇。 #fruquintinib
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/伏腸剋/呋喹替尼，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法。 在 FRESCO-2 (NCT04322539) 和 FRESCO (NCT02314819) 中評估了標靶治療藥物fruquintinib的療效。 FRESCO-2 (NCT04322539) 是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估了 691 名難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者在接受過氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶療法、如果 RAS 野生型之腸癌則接受抗 EGFR標靶治療，以及至少使用過TAS-102 (朗斯弗/LONSURF/學名trifluridine/tipiracil)或癌瑞格（學名：Regorafenib。 而FRESCO 是一項在中國進行的多中心安慰劑對照性的臨床試驗，對 416 名在接受氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療期間或之後病情出現惡化的轉移性大腸直腸癌患者進行了評估。 在兩項試驗中，患者被隨機分配接受每日一次口服fruquintinib 5 毫克的治療或安慰劑治療，治療療程為每 28 天，每一個療程的前 21 天服用該藥物，並接受最佳支持治療。患者接受治療直至病情進展或出現不可接受的毒性。 總體存活時間是兩項試驗的主要療效結果。 在 FRESCO-2 中，接受fruquintinib治療的患者的中位總體存活時間為 7.4 個月，安慰劑組的中位 總體存活時間為 4.8 個月，風險比為0.66。
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 2023 年 11 月 8 日，美國食品藥物管理局批准fruquintinib （Fruzaqla/呋喹替尼/伏腸剋，武田製藥公司）用於治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，這些患者之前接受過基於氟嘧啶(5-FU類)、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化療、抗 VEGF 標靶治療療法，以及如果 RAS 基因為野生型。在真實世界的臨床實務中fruquintinib有時會與其他抗癌藥物合併使用，但其療效和安全性仍不清楚。在一項多中心真實世界的研究中，對fruquintinib在轉移性大腸直腸癌後線治療的真實世界的臨床實務進行了全面分析。 而Fruquintinib是一種口服、有潛力且高度VEGFR的專一性標靶藥物，抑制血管內皮生長因子受體-1/2/3。而該研究收錄了 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 31 日在6 個中心收治的難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，對接受fruquintinib治療的患者，進行分析。患者分為兩組：單一療法組（僅使用fruquintinib治療）和含有fruquintinib的合併治療組（接受fruquintinib標靶治療合併化療和/或PD-1 的免疫藥物治療）。 結果如下: 哀研究共納入 520 位患者。中位追蹤時間為9.7個月。疾病控制率為64.8%。中位疾病控制時間為 5.0 個月，中位總體存活期為 11.4 個月。其中，387 例（74.4%）僅接受fruquintinib治療，133 例（25.6%）接受含有fruquintinib的合併治療。 高達91.3%的患者報告了有不良事件。 3 度或 4 度毒性發生率為 42.4%。沒有發生與治療相關的死亡。 治療難治性轉移性大腸直腸癌成年患者，無論是使用fruquintinib單用或fruquintinib與其他藥物的合併治療，均對表現出顯著的療效和良好的耐受性。