文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 第二期臨床試驗INTEGA研究，探討nivolumab保疾伏+trastuzumab賀癌平+化療用於第一線治療HER2陽性局部晚期或轉移性的食道胃腺癌，12個月的總體存活率高達70%。 關於第二期臨床試驗INTEGA研究，INTEGA是一項研究者發起的隨機探索性研究，設置了兩個試驗臂。 既往未經過治療的HER2陽性晚期食道胃腺癌患者被隨機分配到兩個試驗臂中，A組接受HER-2標靶+雙免疫(nivolumab+trastuzumab+Ipilimumab)；B組接受HER-2標靶+單免疫+化療(nivolumab+trastuzumab+化療mFOLFOX6方案)治療，治療持續時間12個月。
曾幾何時，HER2陽性乳癌是乳癌所有分子亞型中預後最差的差，一旦處於轉移性疾病狀態，過去只有傳統化療的選項，導致其中位總體生存期只有15個月。 Trustuzumab是首款HER2單株抗體的標靶藥物，該項藥物的問世是實體腫瘤進入標靶治療的最重要進展之一。抗HER2標靶藥物搭配了化療可以達到最大的治療作用，這可能與HER2表達有一定程度的異質性有關，此外HER2過度表達細胞通常也具有較高的增殖率，所以對細胞毒殺性化學治療有較高反應性。 有鑒于此，開發了抗體藥物複合體(ADC)，這一類型的藥物中結合了標靶藥物、化療這二種治療的抗腫瘤特性。抗體藥物複合體一旦接觸到期藥品所設計之癌細胞表面的特定作用點之後, 例如HER2陽性乳癌細胞的HER2受體，就會將抗體後面的化療藥物, 直接投放在到癌細胞裏面。所以化療藥物就能夠定點精準地去攻擊癌細胞, 而不會生到正常細胞。其實這一類藥物早已經出現在你我身邊有好幾年, 乳癌第一款較為多用的抗體藥物複合體(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、賀癌寧，主要是用於HER2型的乳癌病人, 療效非常好. 近來這一年抗體藥物複合體(ADC)的發展越來越多. 例如:針對膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用於三陰性的乳癌病人，相信在未來幾年抗體藥物複合體(ADC)將會爆炸式出現。所以我們應該要花些功夫好好地了解一番。 抗體藥物複合體(ADC)的藥效動力學 抗體藥物複合體(ADC)是由人源化單株的抗體，主要是免疫球蛋白G（IgG），透過連接子與稱爲”載荷(payload)”的細胞毒殺性化療藥物相互結合。 正常情况下，抗體藉由抗原結合片段（Fab）去辨識以及結合癌細胞表面的靶抗原，透過內吞作用而去內化單株抗體的，經由細胞內的溶酶體進行蛋白質水解或酸化裂解”連接子”，進而在癌細胞內釋放出載荷(payload)的細胞毒殺性化療藥物。這種靶點依賴性的活化驅動方式，讓其更精準地對癌細胞發揮更專一性的細胞毒殺作用，因而可以有效减少藥物的全身副作用。每款抗體藥物複合體的藥物屬性皆不同，其治療上的獲益也頗爲複雜。 抗體藥物複合體如果具有穿透膜性的載荷可以在癌細胞內釋放後，就可以透過” 旁觀者效應”效應，將載荷(payload)上的細胞毒殺性化療藥物擴散到鄰近部位和鄰近細胞，誘導非抗原依賴
自從輝瑞在2000年推出第一個生物標靶ADC (抗體藥物複合體antibody drug conjugate) 抗癌藥物Mylotarg後，該類型藥物這幾年逐漸成為癌症治療的”新武器”。2022年1月4日，又有新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V），得到美國FDA授予突破性療法的認定（BTD）。艾伯維（AbbVie）藥廠所開發的Telisotuzumab vedotin成為生物標靶ADC新的生力軍，目前這款新的生物標靶ADC目前核准治療轉移性表皮生長因子受體（EGFR）野生型的非鱗狀之非小細胞肺癌且有c-Met的過表達的患者，用于在鉑類藥物治療期間或治療後出現疾病惡化的晚期非小細胞肺癌患者。 據世界衛生組織（WHO）的統計，肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新發的肺癌病例超過200萬，死于肺癌者大約有180萬。 新的抗體藥物複合體ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶點是c-Met，並且連接了微管蛋白抑制劑MMAE作爲這個ADC內具有細胞毒殺性的有效彈頭內的炸藥（payload）」。而c-Met是一種出現在包括非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤中會過度表達的受體酪氨酸激酶。目前，尚無獲准可以用于治療c-Met過度表達的非小細胞肺癌患者的抗癌療法。
優赫得(T-DXd) 在接受過治療的HER2 陽性乳癌患者，於過去研究中已證實有持久的抗腫瘤活性，但其在活動性腦轉移的患者之療效尚未得到評估。 臨床試驗DEBBRAH在探討 HER2 陽性或 HER2 低表達的晚期乳癌患者出現中樞神經系統擴散時，優赫得(T-DXd)治療是否有效。 這項名為DEBBRAH，是正在進行的臨床試驗，入組了曾經接受過治療的 HER2 陽性或 HER2 低低表達的晚期乳癌，且伴有穩定、未治療或進展性腦轉移的 和/或腦膜癌轉移的患者。 在這裡，我們先報告了來HER2 陽性晚期乳癌患者的發現，隊列 1患者是在局部治療後有非進展性腦轉移的、隊列 2患者是無症狀且未經治療的腦轉移的（n = 4；）隊列 3患者是在局部治療後腦轉移仍在進展。患者每 21 天靜脈注射一次 5.4 mg/kg 的T-DXd。 主要終點是隊列 1 和隊列 2 和隊列 3 的顱內客觀反應率 (ORR-IC) 的 16 周無進展生存期 (PFS)。 研究結果是:截至 2021 年 10 月 20 日，21 名患者接受了 T-DXd。在隊列 1 中，16 週 PFS 率為 87.5%。在隊列 2 中為 50.0%，在隊列 3 中為 44.4%。總體而言，活動性腦轉移患者的治療後之顱內客觀反應率為 46.2%。在入組研究時有可測量的顱內或顱外病變的患者中其顱內客觀反應率為 66.7%，隊列 1 顱內客觀反應率為80.0%（95%CI，28.4-99.5）、隊列 2之 顱內客觀反應率為50.0%，隊列 3之 顱內客觀反應率為50.0%為。所有反應者都對治療呈現部分反應。
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，優赫得)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。 而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。 我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要
抗荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性但HER-2陰性的早期乳癌的主要治療方法。選擇性雌激素受體降解劑(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是荷爾蒙受體陽性轉移乳癌的荷爾蒙治療重要要角之一，因為SERD可以穩健地去佔據荷爾蒙受體，並且進行荷爾蒙受體的分解破壞。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有許多新型的SERD類藥物正在研發。Elacestrant便是其中之一。第三期臨床試驗EMERALD的研究是一項隨機、開放標簽、對照研究，目的在評估elacestrant在第二線或是第三線以單一藥物治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期或轉移性的停經後乳癌的療效及安全性，探索患者以每日一次的口服用藥治療的可行性。 該研究入組了466位過去曾經接受過一線或二線的荷爾蒙治療及曾經使用過CDK4/6抑制劑的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突變的腫瘤患者。(註:ESR1 突變罕見於原發性乳癌，但在未治療的晚期雌激素受體陽性乳癌患身上約佔 15% 至40%。大部分 ESR1 突變其中 3 個胺基酸編碼配體結合域 (ligand-binding domain) 出問題， 導致受體非依賴性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此種基因變異常出現於傳統荷爾蒙治療抗藥性的乳癌)。 該研究的患者隨機接受elacestrant或研究者選擇的荷爾蒙藥物治療。研究的主要終點是總體患者和ESR1突變患者的疾病控制時間。次要終點包括總體生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)和持續緩解時間(DOR)。
台灣每天新增約30位乳癌患者，其中約有3位是屬於HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌病友。臨床上我們常聽到「三陰性」的乳癌病友，但其實也有「三陽性」的乳癌病友，根據最新臨床試驗SYSUCC-002研究證實，三陽性乳癌可用HER-2標靶基礎上加荷爾蒙治療，這樣的免化療的標靶荷爾蒙療法，是治療的新選擇！ 乳癌治療前會先透過病理切片評估腫瘤生物標記，即荷爾蒙ER（雌激素受體）、PR（黃體素受體）與HER2人類表皮生長因子等關連性，確認病理分子分型的分類，是抗癌治療的第一步。腫瘤類型可分為「管腔型」（ER/PR陽性而HER2為陰性）、「HER2陽性」、「三陰性」（ER/PR、HER2皆為陰性），這三種腫瘤類型因為趨動癌細胞分化的因子不同，患者病程發展不同，對於化療、標靶藥物或是荷爾蒙治療反應也不同。 如果用車子的引擎來比喻不同類型腫瘤趨動力，管腔型是自行車，癌細胞生長速度及分化較慢，比較受荷爾蒙影響，但在治療告一段落後，5、10年後仍有機會再復發。HER2陽性則像跑車，跑得很快，因病程發展快，原來是被視為最惡性的，但近年臨床發展出不錯的標靶藥物，患者存活率也就提高許多。 HER2受體陽性、荷爾蒙雌激素受體及黃體素受體都是陽性之「三陽性」轉移性乳癌，而HER2陽性，荷爾蒙受體ER/PR也是陽性的「三陽性」病患，約佔HER2陽性族群的45%。生物機制相當複雜，用油電混合車來形容這種乳癌的生物機制，絕對不為過。由於未有更好的治療方式，現今的治療還是沿用HER-2純陽性的轉移性乳癌之治療模式，使用HER-2標靶基礎上加化學治療。 但是趨動「三陽性」轉移性乳癌的癌細胞生長有兩個驅動能源，一個是HER-2受體，另一個是荷爾蒙受體，現今的治療模式是使用HER-2標靶基礎上加化學治療，如果按照此一治療模式，僅僅單關掉一個HER-2油門，癌細胞仍然有電力供給，會讓三陽性轉移性乳癌這台油電混合車完全停住嗎?
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®)和 T-DM1(kadcyla，台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。 而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。 我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是
過去我們將乳癌給他分了5型，其中之三陰性乳癌的定義為雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子受體(HER-2)均呈現陰性，占乳癌整體病例的10-20%。而此分型對乳癌荷爾蒙治療和HER2標靶治療並無效果。 三陰性乳癌的特色是具有高復發的風險、較短的無病生存期和較差的預後。近年來，免疫治療已經成爲三陰性乳癌的突破性治療方法，顯示出中等療效，尤其是與化療療法聯合使用在第一線的治療。著名的3期臨床試驗Impassion 130的研究結果證實，在程序性死亡配體1(醫學上稱為PD-L1)屬於陽性的三陰性乳癌，第一線使用免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇，可以較傳統化療更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是7.5個月 與5.0個月)以及總體生存期（(分別是25.4個月 與17.9個月）。在另一項著名的3期臨床試驗KEYNOTE-355研究中也有異曲同工之妙，PD-L1的水平屬於陽性 (定義為CPS評分≥10)的轉移性三陰性乳癌患者，第一線使用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab合併化療藥物，與單純化療組相比，更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是9.7個月 與5.6個月)。 乍聽起來，似乎轉移性三陰性乳癌出現了重大的突破，然而並不是所有的PD-L1的水平屬於陽性的轉移性三陰性乳癌患者都能從免疫治療中獲益，而且還是一大部分患者的預後仍然是不佳的。所以如何找出會從免疫治療獲益的相關特徵，是轉移性三陰性乳癌精准免疫治療的重要工作，因此需要除了PD-L1的水平分析之外，更精確的方法去區分轉移性三陰性乳癌的亞群，並且根據各亞型的特徵開發出相對應且更有效的治療方案。由於三陰性乳癌的高度異質性，所以三陰性乳癌需要進一步分型後，才能給予分層治療的對策。有學者將轉移性三陰性乳癌根據mRNA的表型分爲4種亞型，它們具有不同的分子特徵，進一步分爲：免疫調節型、管腔雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質樣型。 學者在4種亞型的基礎上進行了FUTURE研究，這是一項很早期的傘形臨床試驗，收錄了69例入組，在進一步分型後，給予分層治療的對策。患者在此模式下的治療有效率爲29.0%。當中有16例是可評估的免疫調節型轉移性的三陰性乳癌患者中，有10例(占比為62.5%)在免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇的聯合治療後是有效的。 轉移性三陰性乳癌4種
在 HER2 致癌基因有過度表達或擴增的唾液腺癌之特定病例，已被證明是有標靶藥物可治療的HER2 基因突變之案例。 優赫得(Enhertu，DS-8201，Fam-trastuzumab deruxtecan )是一種新型抗體化療複合體藥物(簡稱ADC)，其是已以標靶藥物賀癌平(trastuzumab)與化療藥物deruxtecan(一種以拓撲異構酶第一型作為抑制的化療藥物)相結合之ADC，最近證明了優赫得在HER2 過度表達乳癌，當賀癌平治療失敗後，優赫得可以作為其後之藥物的選擇。 優赫得在HER2 過度表達乳癌中的充滿潛力的治療結果，表明了優赫得可能可以用於其他HER2 基因有過度表達或擴增的的癌腫，包括唾液腺癌、膽道癌、胃癌、肺癌等，後兩者中已經取得美國FDA適應症，相關資訊請見: https://mycancerfree.com/hot-3/enhertu-ds8201-t-2022-10-23/及https://mycancerfree.com/case/retdxd-gc-t-2022-08-02/ 於2022年Journal of the National Comprehensive Cancer Network 中報告了一名 67 歲男性 HER2 呈現陽性的轉移性腮腺癌，在腮腺切除術和術後之順鉑為基礎的放化療的輔助治療，疾病復發後歷經neratinib和 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)後，疾病仍然惡化。改用優赫得治療他的惡性腫瘤，竟出現完全緩解消失，且這種反應持續了已經有7 個月。所以優赫得似乎是 HER2 陽性唾液腺癌患者的一種耐受性良好的治療選擇，尤其在 ado-trastuzumab emtansine 和 HER2小分子標靶藥物治療失敗後，優赫得仍然顯示出抗腫瘤的活性。 詳細病史如下: 一名 67 歲的白人男性出現左側耳朵不適和顏面麻痺。