PRMT5標靶治療在胰臟癌的最新發展
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 胰腺導管腺癌 (簡稱胰臟癌/PDAC) 的發生率持續上升,2022 年全球新增胰臟癌病例大約 50 萬例。鑒於胰臟癌發生率的不斷上升,加上胰臟癌目前全身性治療藥物的有效性不足,引發了醫界對這項棘手疾病未來治療方案的擔憂。 胰臟導管腺癌(簡稱胰臟癌)主要由克KRAS致癌基因突變所致。由於 KRAS 在胰臟癌發病機制中起著關鍵作用,KRAS標靶藥物近期已顯示出初步臨床療效。然而,考慮到目前已記載的緩解率以及對KRAS標靶藥物的抗藥性發展,需要更多標靶治療。目前的臨床數據顯示,接受KRAS標靶藥物之單藥治療的患者整體腫瘤緩解率僅為 30%,且經常會出現抗藥性]。這凸顯了確定和實施更多治療標靶以改善長期療效的必要性。 PRMT5(protein arginine methyltransferase 5/蛋白精氨酸甲基轉移酶 5)與胰臟癌關鍵的致癌過程有關,包括上皮-間質轉化 (EMT)、MYC 和 Hippo 信號通路、糖酵解以及治療抗藥性。PRMT5標靶治療的最新發展代表了胰臟癌的重大進步,並為胰臟癌治療提供了潛在的治療選擇。 PRMT5 在胰臟癌的作用 翻譯後修飾在調節蛋白質的功能方面發揮著至關重要的作用,而翻譯後修飾網路的中斷與癌症有關。其中,由蛋白精氨酸甲基轉移酶催化的精氨酸甲基化,代表了一種獨特的翻譯後修飾,越來越多的證據表明其在不同腫瘤疾病的病理生物學上發揮關鍵作用。迄今為止,已在哺乳動物中鑑定出 9 種的蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMY)。所有 PRMT 均可以催化精胺酸單甲基化;然而,蛋白精氨酸甲基轉移酶 5(PRMT5)是一種 II 型蛋白精胺酸甲基轉移酶(如下圖),可特異性催化對稱二甲基精胺酸 (sDMA) 的形成。 PRMT5 會形成同源四聚體,並與甲基化酶體蛋白 50 (MEP50/WDR77) 相互作用,形成活性異源八聚體複合物。 PRMT5 甲基化各種蛋白質,包括:組蛋白、RNA 結合蛋白 (RBP)、轉錄因子、DNA 修復蛋白和參與訊號傳導的蛋白質。 PRMT 和 PRMT5 在胰臟癌中的功能 A 九種蛋白質精氨酸甲基轉移酶 (PRMT) 分為三類: I 型酶,催化不對稱去甲基化 (aDMA); II 型酶,介導對稱去甲基化 (sDMA); III 型酶,催化單甲基化 (MMA)。