免疫藥物

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2025諾貝爾醫學桂冠的啟示:癌症中調節性T細胞(regulatory T cells) 其抑制免疫的機制及成為未來治療的標靶

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師     2025年諾貝爾生理醫學獎頒給了日本的坂口志文,以及美國的Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell,表彰他們在發現「調節性T細胞(Regulatory T cells, 簡稱Treg)」及其在免疫系統中扮演的「剎車機制」上的開創性貢獻, 這項突破性研究揭示了人體如何防止免疫系統誤傷自身,為自體免疫疾病、癌症治療及器官移植領域帶來了革命性的新療法。這項發現開啟了免疫學的新紀元,目前已有相關療法進入臨床試驗階段,顯示了基礎研究對臨床醫學的深遠影響。   Treg被比喻為免疫系統的或「剎車」,負責監控其他免疫細胞,防止其過度反應,是周邊免疫耐受機制的核心。Treg的重大意義與應用如下: 1.自體免疫疾病:理解Treg功能,有助於開發治療類風濕性關節炎、第一型糖尿病等疾病的療法。 2.癌症治療:癌細胞常利用Treg抑制免疫系統的攻擊能力,抗癌之目標是希望降低Treg的活性,進而增強抗癌免疫反應。 3.器官移植:利用Treg建立免疫耐受,減少排斥反應,提升移植成功率。   接下來讓我們來揭露癌症中調節性T細胞(regulatory T cells)於抑制免疫的機制及成為未來治療的標靶。  

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EZH2 抑制劑tazemetostat (達唯珂/ TAZVERIK)合併免疫治療 未來抗癌新希望?

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   EZH2 抑制劑-tazemetostat (達唯珂/ TAZVERIK/他澤美司他)是一種用於治療特定癌症的藥物,Tazemetostat 是一種口服藥物,屬於「甲基轉移酶抑制劑」,是一種選擇性的EZH2抑制劑,作用在對濾泡性淋巴瘤的發病機制至關重要的組蛋白甲基轉移酶上,可以透過抑制EZH2來減緩癌細胞的生長。   目前該藥物被核准用於治療以下兩種癌症:患有無法完全切除的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤的成人和16歲以上兒童,以及對復發或難治性濾泡性淋巴瘤(尤其是有EZH2基因突變的患者)進行治療,並且已接受至少兩種全身治療。 也適用於沒有理想替代治療方案的復發或難治性濾泡性淋巴瘤患者。其作用機制是通過抑制EZH2 的活性,它可以阻止過度甲基化,並抑制癌細胞的去分化,從而減緩癌細胞的生長。   Tazemetostat本身並非免疫療法,而是一種透過抑制 EZH2 酶發揮作用的標靶療法,可以與免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab、Nivolumab或Atezolizumab等免疫療法藥物聯合使用來對抗癌症。其機制不同於傳統的免疫療法,後者直接利用免疫系統攻擊癌細胞。相反,Tazemetostat的作用於促進癌細胞生長的特定蛋白質,使其成為一種標靶療法,利用Tazemetostat的標靶作用以及免疫療法來活化免疫系統對抗癌症的能力。   每日早晚口服800 mg劑量的Tazemetostat與pembrolizumab合併用藥安全且耐受性良好。最常見的副作用是紅血球數降低和疲勞。使用Tazemetostat可以標靶選擇性抑制EZH2,可上調抗PD-1抗藥性頭頸癌細胞株和小鼠模型中HLA I類分子的表達,增加抗原特異性CD8+ T細胞增殖、IFN-γ產生、CXCL10表達和腫瘤細胞毒殺性。在抗PD-1抗藥性頭頸癌細胞株模型中,Tazemetostat與抗PD-1藥物合併使用可抑制腫瘤生長。  

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AREN1721二期臨床試驗 標靶免疫聯合治療為TFE轉位之轉移性腎細胞癌找出路

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   AREN1721是一項隨機性的第二期臨床試驗。研究之目的在使用標靶免疫聯合治療 Axitinib + Nivolumab聯合療法,與PD-1免疫檢查點抑制劑藥物Nivolumab 的單一藥物做比較,治療各年齡層TFE/轉位性腎細胞癌的療效。   TFE轉位腎細胞癌約佔兒童腎細胞癌的50%,佔了腎細胞癌總病例的1-5%。由TFE3或TFEb的基因融合或擴增(TFEb)所驅動的轉位性腎細胞癌,通常病況及具有侵襲性,目前尚無標準的全身性治療。   AREN1721是一項由COG主導的NCTN前瞻性、隨機2期臨床試驗,研究之目的在比較Axitinib + Nivolumab聯合療法與Axitinib 的單一藥物(後因可行性的原因提前結束)和Nivolumab 的單一藥物 ,用於治療晚期不可切除或轉移性之轉位性腎細胞癌的兒童和成人患者。   該研究禁止先前接受過任何抗PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑藥物或Axitinib 標靶治療的患者。主要的研究終點是無疾病惡化存活期,定義為從隨機分組至根據免疫改良RECIST標準出現了疾病惡化或死亡的最早時間。

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罕見的肺腸型腺癌(Pulmonary enteric adenocarcinoma)

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   肺腸型腺癌(Pulmonary enteric adenocarcinoma /PAED) 是一種罕見的肺腺癌亞型,其病理特徵與結直腸腺癌相似,腸型分化的成分超過50%。這種類型的肺癌在顯微鏡下看起來更像腸道中的癌症,而不是通常的肺癌。該類腫瘤於 1991 年由 Tsao 首次描述,此後病例報告甚少。   伴隨腸分化的肺腺癌被描述為散發性,是一種罕見的侵襲性肺癌變體。此腫瘤異質性極高,與肺腺癌和大腸直腸腺癌具有多種共同的形態學特徵。超過一半的肺腸型腺癌病例呈現「類大腸樣」病理形態,並表達至少一種典型的腸分化免疫組化標記物,即 CDX2、CK20 或 MUC2。因此,大多數PEAC患者幾乎沒有特殊臨床表現,這種惡性腫瘤通常難以與大腸直腸癌轉移病灶區分,這使得其與大腸直腸癌肺轉移鑑別診斷十分困難。且常難以與轉移性大腸直腸腺癌鑑別。所以更需要使用大腸鏡檢查、電腦斷層和正子攝影排除大腸直腸病變,這對於區分肺腸型腺癌和轉移性大腸直腸腺癌是很重要。   作為一種特殊類型的肺腺癌,肺腸型腺癌還具有獨特的突變表達和免疫特性,其突變譜顯示KRAS、HER2和MMR基因突變率較高,而EGFR基因突變率較低,因此標靶治療未來或將成為肺腸型腺癌治療的新亮點。所以要對肺腸型腺癌與原發性肺腺癌的鑑別相對簡單;但肺腸型腺癌與轉移性大腸直腸癌的鑑別需要結合臨床表現、實驗室檢查、病理學、免疫組化和突變分析。   過去的研究尚未看到關於肺腸型腺癌的治療具體陳述。目前的治療策略與非小細胞肺癌的策略相似,應該根據不同的臨床分期,並採取以手術切除為主,輔以化療、放療和標靶治療的綜合治療方案。儘管許多病例報告和研究提及肺腸型腺癌患者檢測到不同的基因突變,但都未提到肺腸型腺癌患者是否可以接受標靶治療。   手術切除是早期肺腸型腺癌患者的首選治療方法,包括肺葉切除術、全肺切除術和肺段切除術。一向總結了28位患者的研究,患者均接受系統性縱膈淋巴結清除術,其預後結果如下:24例患者接受肺葉切除術,其中5例患者在術後1~20個月內死亡,其餘患者均存活,最長存活期為30個月;3例患者接受肺段切除術,個月存活為1929個月存活期。 1例患者接受單側肺葉切除手術,存活30個月。然而,由於數據有限,肺腸型腺癌的預後仍不明確。   鑑於肺腸型腺癌與大腸直腸腺癌的相似性,化療方案可分為兩

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將三陰性乳癌分成四種分子亞型之治療概況

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   三陰性乳癌在驅動分子基因和免疫學特徵方面上表現出高度異質性。   目前有學者將三陰性乳癌分為四種分子亞型: 腔內雄性激素受體 (luminal androgen receptor/LAR)、 免疫調節型(immunomodulatory/IM)、 基底樣免疫抑制型 (basal-like immune-suppressed/BLIS) 和 間質樣型 (mesenchymal-like/MES)。   發表在2024年The Lancet. Oncology(柳葉刀-腫瘤學)期刊上的研究”Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, 異別為randomised, phase 2 trial”,該研究目的在於評估以四種分子亞型為基礎的療法,在三陰性乳癌第一線治療的療效和安全性。該項研究之名稱為FUTURE-SUPER,是一項正在進行的開放標籤、隨機對照的第二期臨床試驗。   該研究收錄了符合條件的參與者為年齡 18-70 歲的女性,體能狀態為良好或好,且經組織學證實為罹患有未經治療的轉移性或復發性三陰性乳癌。   根據分子亞型和基因組的生物標記,將參與者分為五組,然後按照 1:1 的比例隨機分配參與者,區組為4組,分別接受白蛋白結合型紫杉醇(100 mg/m²,靜脈注射,第1、8和15天)的單藥治療(為對照組);或是基於分子亞型所給予的方案,按分子亞型分層,以 28 天為一個療程。 腔內雄性激素受體型有HER2突變之分子亞型患者接受每日口服pyrotinib 400 mg 腔內雄性激素受體型有PI3K/AKT突變亞型、和間質樣型有PI3K/AKT基因突變亞型患者,接受每日口服everolimus10 mg,搭配白蛋白結合型紫杉醇nab-paclitaxel (100 mg/m2),於第 1、8 和 15 天靜脈注射。單獨治療,或基於亞型的口服方案400 mg , 免疫調節亞型使用camrelizumab (療程的第 1 和 15 天靜脈注射 200 mg) 和每日口服famitinib 20 mg 基底樣免疫抑制型和間質樣型有PI3K/AKT的基因野生亞

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高禾醫院全身性腫瘤溫熱治療 讓癌症患者翻轉人生

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   有一位罹患唾液腺惡性腫瘤且合併肺部多處轉移的張姓患者,需要使用全身性化療治療來控制腫瘤,搭配特管辦法核准準的CIK細胞治療。療程初期,肺部的腫瘤還再繼續地長大,高禾醫院的細胞治療團隊,決定在第三次化療之後加上全身性溫熱治療,結果腫瘤首度受到了積極的控制,且在之後的評估療效之檢查中,不但肺部的腫瘤明顯地縮小,且唾液腺原發處的惡性腫瘤至少縮小了一半以上。   癌症的轉移仍然是我們想要積極提高患者整體存活率的努力上,最主要障礙之一。在抗癌的治療中,許多患者不可避免地會在治療療程的某個時程,產生了對化療或放療抗藥的癌症幹細胞(Cancer Stem Cell) ,甚至像這位張先生於一開始治療就出現了對化療有抗藥性的狀況。而癌症幹細胞是腫瘤的發生、復發和轉移的驅動力,更是導致癌症治療失敗的部分原因。   而全身性溫熱治療不但是一種有效的癌症輔助治療方法,更是一種相對安全的療法,尤其是熱療與放療、化療、標靶治療、免疫治療或細胞療法相結合時,更有助於可以殺死癌細胞,並顯著提高其他治療的有效性。全身性的熱治療,可謂是癌症免疫治療時代的復興者,特別是CIK細胞療法的好幫手。   全身性溫熱治療其特殊的輔助抗癌機制如下: 1.免疫系統 – 活化自然殺手細胞、細胞毒殺性 T 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞

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關於TFE3基因重排之腎細胞癌療效 來自觀察性研究的報告

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   一項關於TFE3基因重排/TFEB變異之腎細胞癌的臨床特徵,及全身性治療(包括酪胺酸激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑)療效的觀察性研究,發表於2024年泌尿腫瘤醫學期刊上。   小眼畸形轉錄因子家族 (MiTF) 基因轉位的腎細胞癌於 2004 年首次被 WHO 分類描述為 Xp11 基因轉位的腎細胞癌。   Xp11 基因轉位的腎細胞癌的特徵是染色體基因轉位的,涉及位於染色體 Xp11.2 位點的 TFE3 轉錄因子基因。融合包括 PRCC、ASPL 和 SFPQ/PSF 作為伴侶基因。同時,t(6;11) 基因轉位的腎細胞癌的特徵是 6p21.2 染色體上的 TFEB 與 11q13 染色體上的 Alpha/MALAT1 基因融合。由於 t(6;11) 基因轉位的腎細胞癌較為罕見,且人們認為 TFE3 或 TFEB 重排的基因轉位的腎細胞癌具有共同的臨床和組織病理學特徵,因此這些腫瘤先前被歸類為 MiTF/TFE 基因轉位的腎細胞癌。   然而,如上所述,在2022年WHO分類中,分為兩種不同的分子定義亞型TFE3重排腎細胞癌和TFEB改變腎細胞癌。 MiTF/TFE基因轉位的腎細胞癌佔所有兒童和青少年腎細胞癌的40%,佔成人腎細胞癌的1%至4%。由於形態學上與更常見的亞型重疊,在缺乏特異性分子研究的情況下,成人基因轉位的腎細胞癌的發生率可能被低估。   儘管MiTF/TFE基因轉位的RCC被發現已有十多年,但針對此類腫瘤的有效治療方法仍未被滿足。對於局限性腫瘤,可考慮進行根治術或保留腎單位的腎切除術,但關於晚期腫瘤全身治療的研究卻很少。現有的治療方案均基於幾乎只針對較常見類型RCC的研究數據推斷。由於對分子致癌作用缺乏充分的了解,以及該疾病的罕見性,TFE3重組/TFEB變異的腎細胞癌是一種罕見的腎細胞癌亞型。由於其罕見性,對晚期腎細胞癌患者的有效治療之需求性,尚未被滿足。目前僅有針對 VEGFR 標靶藥物、哺乳動物雷帕黴素靶點 (mTOR) 抑制劑和免疫檢查點抑制劑的回顧性研究。

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非小細胞肺癌患者術前免疫治療與化療 CheckMate 816最終成績出爐

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   CheckMate 816是一項隨機性、開放標籤的第三期臨床試驗,共收錄了358位手術可以切除(第1B-3A期)的非小細胞肺癌患者。患者按1:1的比例隨機分為兩組:術前聯合治療組(合併Nivolumab與化療)和對照組(術前單純化療),兩組隨後進行手術切除腫瘤。   該研究之主要研究終點為:病理學上腫瘤完全緩解率(pCR)和無事件存活時間(EFS)。次要研究終點包括:主要的病理學緩解(MPR)率、總體生存期(OS)、安全性等。   2022年,CheckMate 816研究在《新英格蘭醫學》雜誌發表期中的分析資料。結果顯示,術前聯合Nivolumab與化療治療為手術可以切除(第1B-3A期)的非小細胞肺癌患者,相較於術前單純化療,更能改善EFS(風險比為 0.63)和pCR(分別是24%與 2.2%)。術前聯合Nivolumab與化療治療確實有顯著的獲益,研究達到主要終點。   中位追蹤 68.4 個月,術前聯合Nivolumab與化療治療組5年的存活率達65%,顯著高於單純化療組的55.0%(風險比為0.72;P=0.0479)。第1B -2期與3A期患者均具有存活率提升的幫助,且不論PD-L1蛋白水平之表達情況。術前聯合Nivolumab與化療治療組與單純化療組5年EFS率分別為49%和34%(風險比為0.68)。   風險比為組若能達pCR患者之5年存活率率高達95%,未達pCR者存活率僅56%;pCR患者5年EFS率為88%,未達pCR者35%;

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面對高復發風險皮膚癌 術後宜輔助免疫治療cemiplimab

癌細胞本身就具有高度的異質性,而這正是目前造成癌症標準治療出現內在或後天性抗藥性的原因,導致大多數癌症患者治療後最後是以失敗收場,或是出現抗藥性或症症復發。與其他癌症免疫療法一樣,CIK細胞療法的完全成功地克復上述的困難。因為針對異質性的癌細胞群而言,CIK 細胞具有靶向和殺死異質性癌細胞的能力。

最後,總結CIK細胞療法的結論:
CIK細胞療法在快速發展的癌症領域確實具有巨大治療的潛力。因此,如何優化CIK治療與其他癌症標準的中西醫治療結合,才能讓CIK細胞治療的優點發會的更為淋漓盡致。而CIK細胞療法在現今癌症的治療模式,主要以Add-on的方式加入,與現今癌症的治療模式互相搭配與互補,而不是完全去取代癌症標準的中西醫治療,如此將讓CIK細胞療法成為臨床實務中對於減少副作用和提升癌症患者存活率,提供更重要的關鍵神隊友的角色。

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轉移性三陰性乳癌治療新趨勢 拓達維、吉舒達雙箭齊發

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   對於先前未治療的 PD-L1 陽性晚期三陰性乳癌,目前的第一線之標準治療就是免疫檢查點抑制劑pembrolizumab (keytruda/吉舒達/帕博利珠單抗)搭配化療,而當此方案失敗後,Sacituzumab govitecan (拓達維/Trodelvy,簡稱SG) 就是理想的第二線治療方案。   那麼對於先前未治療的 PD-L1 陽性晚期三陰性乳癌,如果第一線治療改用 pembrolizumab搭配Sacituzumab govitecan的雙箭齊發之方案,用ADC藥物Sacituzumab goviteca取代傳統之化療藥物,如此是否會比目前的第一線之標準治療就是免疫檢查點抑制劑pembrolizumab搭配化療,帶給病人更多的幫助呢?   一項隨機性的第 3 期臨床試驗 ASCENT-04/KEYNOTE-D19,就是想要試圖回答這個問題。 以下是2025年ASCO年會公布之研究的主要結果。以中位疾病控制時間而言,pembrolizumab搭配Sacituzumab govitecan的雙箭齊發之方案,與pembrolizumab搭配化療相比,表現出更優異的成績,分別為11.2個月與 7.8個月(風險比為0.65);而整體存活時間之資料尚未達成熟階段,但雙箭齊發之方案組顯示出更好的成績。而治療的客觀緩解率分別為59.7% 與53.2%。Pembrolizumab搭配Sacituzumab govitecan的雙箭齊發之方案的副作用,是腹瀉和中性白血球數目減少的發生率更高。這些成績,意味著轉移性三陰性乳癌的第一線治療新趨勢,Pembrolizumab搭配Sacituzumab govitecan的雙箭齊發之方案或許可以成為新的標準治療。   儘管 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑合併化療,已經改變了先前未治療的 PD-L1 陽性晚期三陰性乳癌第一線治療的治療選擇,但仍存在著療效改善的關鍵未滿足需求。Sacituzumab govitecan先前已經證明其對先前接受過治療的轉移性三陰性乳癌具有顯著的臨床效益。第 3 期臨床試驗ASCENT-04/KEYNOTE-D19,該研究納入了既往未接受過治療的 PD-L1 陽性(CPS ≥ 10;22C3 檢測)局部晚期不可手術切除或轉移性三陰性乳癌患者。   研究方法:

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