陳駿逸醫師談腸道微生物群變化與新世代癌症治療的關係 (觀念篇)
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 腸道微生物群變化與許多人類的病理性疾病有關，過去 5 年，癌友體內腸道微生物群的變化與疾病發生、治療介入的關係中已成為當今腫瘤學研究的重點。 正常的腸道微生物群在人體內的營養代謝、異生物質和藥物的代謝、維持腸道粘膜屏障結構的完整性、與免疫調節和抵禦病原體各個方面都具有特定功能。
扶正氣祛癌邪 酵母來源的葡聚多醣體有法度來抗癌嗎?
文:癌症新觀點/話聊俱樂部/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 人體的免疫系統包括先天免疫和適應性免疫。 當細菌、病毒等病原體入侵時，先天免疫系統擔任第一道的防綫，快速提供了重要的初始反應，並且透過檢測與病原體相關的特定抗原，動員適應性的免疫系統對其展開防禦。而適應性免疫系統的成員，例如B細胞、T細胞，除了協助先天免疫系統外，做重要的是會對病原體産生持久性的“免疫記憶”，因此下次遇到同樣的病原體，就可以迅速作用，反應速度就更快。 相較於適應性免疫，先天免疫系統過去一直被認爲是缺乏記憶性的。然而這一觀念正在逐漸被改變，怎麼說呢?例如:卡介苗，這種疫苗原本用來讓適應性免疫系統記住結核桿菌，但現在發現，它也會讓先天免疫系統得到“訓練”，進而持續增强免疫反應，從而對其他病毒引起的呼吸道感染等有預防作用。這也是為何去年有接種卡介苗的國家，似乎新冠病的疫情比較趨緩的一項說法。 仔細再來認識先天免疫系統(innate immune system)是甚麼? 先天免疫系統又稱為固有免疫，包括一系列的細胞及相關機制，可以以非特異性的方式抵禦外來的感染。先天免疫系統的細胞會非特異性地去辨識、並且作用於病原體。與適應性免疫不同，先天免疫系統並不會提供持久的保護性免疫，而是作為一種迅速反應的抗感染作用，目前知道先天免疫系統存在於所有的動物和植物之中。 而人體的先天免疫系統的細胞，主要組成是白血球，是游離於特定的組織器官之外的獨立的細胞。它們的功能更類似於獨立的單細胞生物，白血球可以自由地移動並捕捉細胞碎片、外源顆粒或入侵微生物。與許多其他體細胞不同，白血球沒有自行分裂來達到增殖的能力，而是由骨髓中的多能造血幹細胞產生。
接二連三 免疫檢查點抑制劑pembrolizumab又拿下早期腎癌輔助治療適應症
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 美國默沙東（MSD）大藥廠於2021年11月19日宣布，美國FDA已經核准PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(Keytruda)作爲早期腎細胞癌患者在手術治療之後的輔助治療療法，而這些患者雖然已經手術切除腫瘤，但病況本身具有中度或高度的疾病復發風險。 這是首款獲得美國FDA核准的治療腎細胞癌術後輔助免疫療法，這項宣布，非常有希望可以改變早期腎細胞癌、但具有中度或高度的疾病復發風險患者的標準治療模式。 腎細胞癌是最常見的腎癌類型，據估計，在2020年全球每年有超過43萬例的新確診腎細胞癌，而每年有超過17萬人因為腎細胞癌去世。而且多達40%的早期腎細胞癌，雖然歷經了局部腎細胞癌的手術切除腫瘤後會出現遠端轉移。而轉移性疾腎細胞癌病患者的預後不好，5年生存率約爲13%。 美國FDA的這一核准，主要是根據一項關鍵性的第3期臨床試驗的結果。該試驗結果顯示，手術治療之後使用pembrolizumab與安慰劑作為輔助治療相比，手術治療之後使用pembrolizumab可以相較於安慰劑作為輔助治療，如此可以將患者的疾病復發或死亡風險降低32%。
針對不同的PD-1免疫治療藥物 晚期食道鱗狀細胞癌二線治療該怎麼選擇?
KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT試驗開啓了晚期食道鱗狀細胞癌二線治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑新時代。 目前官方核准許可的PD-1免疫檢查點抑制劑在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療有pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab，但目前在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療中，並未真正針對pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab三者進行直接的比較。發表於2021年Front Oncol.的研究，乃是透過間接比較探討晚期食道鱗狀細胞癌治療中的免疫檢查點抑制劑該如何選擇。 這一項研究間接比對三種PD-1免疫檢查點抑制劑在在晚期食道鱗狀細胞癌二線治療的療效。 在pembrolizumab的代表性研究-KEYNOTE-181的研究中有64%的患者爲鱗癌。nivolumab 的ATTRACTION-3試驗和Camrelizumab的ESCORT試驗，收錄的患者均爲鱗狀細胞癌。這項研究中間接對比三種PD-1抑制劑在鱗狀細胞癌患者的療效。 分析結果顯示:三種免疫檢查點抑制劑都具有相似的治療獲益。但是在亞組分析中，在體能狀態評分爲1分、也就是尚好的患者，選擇使用nivolumab似乎療效上優于pembrolizumab。在副作用的間接分析中，Camrelizumab的發生率明顯高于pembrolizumab與nivolumab。在無疾病惡化時間(PFS方)面，使用Camrelizumab的療效優于pembrolizumab與nivolumab。在此項研究的分析中，還發現亞洲人晚期食道鱗狀細胞癌患者相較于非亞洲患者，在二線治療上可以從免疫治療上面受惠更多，這種差異有可能與人種的藥物動力學和基因變異有關。此外，pembrolizumab的療效與PD-L1的表達與否有關連，而其他PD-1抑制劑，Camrelizumab與nivolumab療效則與PD-L1的狀態無關。 最後，這項研究間接對比，結果分析發現對於體能狀態評分爲1分、也就是尚好的患者而言，nivolumab應該較其他兩種藥物更可以進一步這類患者的整體存活時間，意味著體能狀態尚好的晚期食道鱗狀細胞癌患者，免疫治療藥物上可以優先考慮nivolumab。而若依據腫瘤治療反應率與疾病控制時間上面，pembrolizumab的表現是優於nivolumab；至於安
胃癌手術後免疫力要恢復 複合式益生菌的補充不可少
文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師 胃切除手術是目前胃癌的主要外科治療方法。手術可以提高了患者的生存率，但術後如果缺乏有效的併發症治療措施，會嚴重影響病患身體的恢復。 發表在2021年的醫學期刊Food Function中的一項研究，對胃切除術後患者使用益生菌補充物，包括乳酸桿菌 MH-301、鼠李糖乳酸桿菌 LGG-18、嗜酸乳酸桿菌和雙歧乳酸桿菌的亞種 LPL-RH，該研究通過臨床和動物模型驗證，試圖探討這種複合式的益生菌補充物是否可以作為胃癌切除術後的有效輔助治療措施，並探討其潛在機制。 該臨床研究的結果發現，這種複合式的益生菌補充物治療可以顯著降低術後的發炎反應、增強免疫力、恢復腸道菌群的組成，進而促進術後的身體恢復。而在大鼠的研究模型中的試驗結，發現胃造口術會導致發炎反應更加重，造成免疫系統和腸道屏障的受損，進而會造成體內腸道微生物群的紊亂。
關於惡性腫瘤傷口的照護 更需要癌症治療專家與專業腫瘤傷口照護團隊積極的介入
認識惡性腫瘤傷口 癌症經常因為病情或是治療的關係，患者會出現皮膚受損與破壞的情況造成惡性腫瘤的傷口，有別於意外傷害所造成的傷口，惡性腫瘤傷口的直接原因是因為癌細胞增生造成組織呈現蕈狀的或浸潤性的生長，進而惡性腫瘤穿透皮膚或轉移至皮膚而造成傷口；另外其間接原因是因為癌症病患的營養狀況不佳、接受了抗癌藥物或放射線治療，或是因為病情導致長期臥床而造成的褥瘡。 造成病患、家屬及醫護人員最為困擾的應當算是蕈狀生長併潰爛的癌症皮膚病灶、外廔管合併皮膚的糜爛、以及褥瘡。但是在處理惡性腫瘤傷口之前，必須要對其病因及特質有充份的了解，才能夠見招拆招。今天就惡性腫瘤造成的蕈狀、且合併潰爛的傷口問題逐一討論。 惡性腫瘤的蕈狀傷口，通常是一種無法癒合的傷口，且經常有惡臭、大量滲出液、出血及疼痛，這些就是其最常見的特性，它可能出現在病患生命的最後幾個月甚至長達幾年之久。惡性腫瘤的蕈狀傷口往往會造成病患、家屬或主要照顧者身心上巨大的衝擊，尤其如果是癌症末期病患出現惡性腫瘤的蕈狀傷口，除了更是極大的困擾。 臨床上蕈狀併潰爛的癌症皮膚病灶常見於乳癌（約占62%）、惡性黑色素瘤、惡性肉瘤與頭頸癌（約占24%）。根據統計，大約有5-10%的癌症病患病程上曾經出現過惡性腫瘤傷口。 惡性腫瘤的蕈狀傷口，因為身體原本正常的組織受到腫瘤壓迫與侵犯，以及癌細胞也會沿著血管與淋巴管擴散、甚至造成微觀上血管與淋巴管的栓塞，導致惡性腫瘤的蕈狀傷口之組織的血液循環、氧氣和營養的供應都受到一定程度的阻礙，使得正常組織的生存力受損，更導致惡性腫瘤的蕈狀傷口不容易照護的很好。 另一方面腫瘤本身的增生，會讓腫瘤血管在結構上有一定的缺陷、破孔，使得腫瘤內部的血液循環脆弱、且容易受到損傷，種種背景都會導致癌症傷口的組織內微血管的破裂與組織的壞死、以及腫瘤內部的缺氧、pH值下講，進而導致惡性腫瘤的蕈狀傷口容易滋生厭氧細菌。 上述這些生理的病態變化。終會導致傷口的感染、疼痛、出血、滲出物、甚至出現惡臭味。可怕的是，因為惡臭與腫瘤的腫脹所引起外觀改變、或更嚴重者孳生蒼蠅等等，會造成病患與照護者的困擾，更導致了病患出現負面生活態度，諸如沮喪、焦慮、羞愧、窘迫與自我隔離、厭世……等，更因為日常生活需要頻繁更換敷料與惡性腫瘤的蕈狀傷口的複雜度與挫折感，都會導致病患自主活動與獨立性受到限制，病患常會因此”龜縮”在家，家
天降奇兵? 黑色素瘤藥Encorafenib(迫癌癒)也能治療大腸直腸癌?
黑色素瘤藥物的新生力軍 Encorafenib (商品名迫癌癒/Braftovi)於2018年6月獲得美國食品藥物管理局核准了可與binimetinib併用治療於攜帶有BRAF有V600E 或 V600K基因突變之轉移性黑色素瘤的病人。 Encorafenib被核准用於攜帶有BRAF有V600E 或 V600K基因突變之轉移性黑色素瘤的病人，乃是根據名為COLUMBUS （NCT01909453）的臨床試驗，該試驗收錄了577位攜帶有有BRAF V600E或 V600K 基因突變之不可切除或轉移性黑色素瘤病人。入組的病人被隨機分配到每天早晚服用binimetinib 45毫克兩次，加上每天服用encorafenib 450毫克一次、encorafenib 300毫克每天一次，或是 vemurafenib 960毫克每天兩次，三組受試者人數為1：1：1。治療持續到病情惡化或是產生病人無法耐受的副作用為止。該試驗在歐洲、北美洲以及其它國家共計162家醫院進行。由獨立的中央監測中心，依照RECIST 1.1 反應條件，評估疾病無惡化存活期。合併使用binimetinib 與encorafenib 的病人，疾病無惡化存活期中位數為14.9個月；僅單獨使用 vemurafenib病人的疾病無惡化存活期中位數為7.3個月，顯示binimetinib 與encorafenib合用可以降低惡化的風險達46% 信賴區間。而Encorafenib在治療黑色素瘤上常見的副作用:包括疲倦、 噁心、腹瀉、腹痛、關節疼痛。 Encorafenib 是用於治療黑色素瘤的藥物，是針對MAPK信號路徑中的關鍵酵素BRAF的小分子抑制劑。而MAPK路徑於多種癌症，包括黑色素瘤、大腸直腸癌有重要作用。 大腸直腸癌 Encorafenib也不缺席 2020 年 4 月，美國食品藥品監督管理局又再度核准encorafenib可以合併cetuximab(商品名Erbitux，爾必得舒、西妥昔單抗)用於治療經美國FDA 核准的基因檢測平台，確定具有 BRAF V600E 基因突變的轉移性大腸直腸癌患者，且在先前已經接受過1-2現含化學治療後病情仍然惡化者。 Encorafenib被核准用於具有 BRAF V600E 基因突變的轉移性大腸直腸癌患者，乃是根據名為BEACON CRC（NCT02928224）的臨
由台灣新冠疫苗的經驗 談如何強化麩醯胺酸預防癌友的口腔黏膜炎??
口腔黏膜炎的中醫調養: 口腔黏膜炎，經常被俗稱為口腔潰瘍。在中醫稱為口瘡、口靡等，最常見的狀況是外傷，包括自己咬到或刮傷等；其次為飲食或生活習慣造成，像是吃太多烤、炸及麻辣食物；或者長期熬夜、壓力大等；有些則是病毒、細菌、黴菌感染，譬如糖尿病或癌症化療患者，免疫力過低時會發現口腔內出現一個個突出的小白點但不會痛。根據統計約40-80%的癌症患者接受化療後會產生口破的情況。中醫認為化療藥物影響脾胃氣血生成，脾胃損傷導致陰血不足、口腔黏膜炎、腸胃功能失調。根據國際醫學期刊研究，針對707位接受含有5-FU為基礎的化療藥物的大腸癌患者，使用調理腸胃功能的中藥，證實可以改善較嚴重的口腔黏膜炎患者的嘴破症狀。 而調理腸胃功能的中藥，首推四君子湯。 四君子湯是傳統中醫流傳下來的藥方，最早出現記載於宋朝的「和劑局方」。而四君子湯就是使用人參、白朮、茯苓及甘草這四種中藥材。一般來說，它具有滋胃健脾、補陽益氣的效果，常應用於治療慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、慢性肝炎、慢性腸胃炎、貧血、胃腸虛弱、食慾不振、嘔吐、下痢、老人虛弱出血、四肢無力症、痔疾、脫肛、半身不遂、遺尿症等證屬脾胃氣虛者。 認識癌症患著常提及的麩醯胺酸(glutamine): 而目前市售的麩醯胺酸(glutamine)這類的營養品，對於化療引起的口腔黏膜炎是否也有幫助呢？ 麩醯胺酸是人體中含量最多的游離胺基酸，主要是由身體的肌肉組織合成，主要是提供腸道細胞、肝細胞與免疫細胞，例如:淋巴球以及巨噬細胞，用麩醯胺酸做為這些細胞進行細胞複製匙後所需能量的來源。 在正常生理情況下，一般靠正常飲食的攝取營養與體內合成麩醯胺酸的話，其產量就已經足夠應付人體正常生理活動所需要。但一旦體內遭受重大的變故，例如:接受重大手術、外傷、燒傷，或是接受放療、化療或是罹患重症的時候，這些時候身體為了因應這些重大事故，身體的代謝會轉換成高度異化代謝的狀態，而這些時候身體的肝、腎臟以及腸道細胞，對於麩醯胺酸的需求量會大為增加，導致原本積存的麩醯胺酸大量消耗，造成血液中的麩醯胺酸濃度下降。當麩醯胺酸的存量急遽減少，而麩醯胺酸的需求量又大為增加時候，麩醯胺酸就會更捉襟見肘，最後嚴重影響到身體組織的修復與腸道及免疫的機能。 以下是麩醯胺酸目前已知的生理功能: l 促進體內 DNA，RNA 及蛋白質的合成。 l
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認識BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌近年來治療上的突破
根據臨床共識，建議分析基因型態，包括全RAS、BRAF、HER2 和錯配修復 (MMR) 的狀態評估，來確定轉移性大腸直腸癌患者的預後和治療患者的策略。 特別是，BRAF突變佔轉移性大腸直腸癌患者的 8-10%，超過 90%的 BRAF突變是密碼子 600 發生了錯義的突變，導致纈氨酸氨基酸取代谷氨酸 ，醫界常稱為BRAF V600E 突變，這是一個預後不佳的因素。這類患者的中位總生存期確實很差，中位總體生存期大約只有 10 至 20 個月之間。甚至部分患者的整體存活時間差到，只有其他沒有這種基因突變患者的第一線治療的控制時間。 此外，不同於 V600E 的 BRAF 突變，則稱為BRAF non-V600E突變，大約佔轉移性大腸直腸癌患者的 2%，但是它們有有別於BRAF V600E 突變的特殊臨床病理，且預後比BRAF V600E 突變要來得更好。與 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌不同，BRAF non-V600E 的轉移性大腸直腸癌，通常是左側原發、非粘液性、微衛星穩定性(MSS)，沒有腹膜轉移，導致其有較好的存活時間，並且不需要使用BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌相同的治療方法 在生物學上，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者，特徵通常為高度甲基化、微衛星不穩定性 (MSI) 和屬於共有分子亞型 1 (CMS1)。特別是，高度微衛星不穩定性(MSI-H) 的特徵和 BRAF V600E的突變經常會重疊發生，多達 50% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌，屬於高度微衛星不穩定性(MSI-H)。 值得注意的是，那些攜帶有 BRAF V600E 突變且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌，總是散發性的大腸直腸癌，不是遺傳性大腸直腸癌-林區症候群。這是相關的，因為眾所周知，倘若同時伴隨 MSI-H 狀態的話，他們因此可以從檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。現在，pembrolizumab是攜帶 BRAF V600E 突變的且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌的新標準治療。 如果免疫療法有禁忌或不可用，化學治療仍然是一種選擇。
癌症病友該接種疫苗嗎? 如果需要 該接種哪些疫苗??
對於越來越多的免疫力低下患者，特別是癌友而言，感染的預防是至關重要的。這些免疫力低下患者一旦感染後，通常會有更高的發病率和死亡率，並且抗感染治療的成效通常不如免疫力未受損的健康者。儘管疫苗接種似乎是預防感染的有效方法，但許多免疫力受損的患者無法在接種疫苗後，身體能主動產生保護性免疫反應。此外，癌友接種活病毒疫苗，可能導致活病毒在體內不受控制地增殖，反倒受其危害。 是否會感染的風險以及是否可以通過疫苗接種來有效預防感染，很大一部份直接取決於癌症患者的“免疫力受到抑制的狀態是如何的嚴重”或是”癌症疾病的嚴重程度”。免疫抑制程度越厲害，患者對疫苗接種產生保護力的反應之可能性就越小。儘管某些現有的疫苗可以為免疫功能低下的患者提供了部分好處，但不能認定該類疫苗在免疫功能低下的患者一定會產生反應。 要想成功保護免疫功能低下的成年人，可能需要使用疫苗注射產生主動免疫，或是借助施打免疫球蛋白提供被動免疫，以及一些類似戴口罩等的輔助防護措施，或是A型流感爆發期間預防性的使用抗病毒藥物。 接下來我會對血液系統惡性腫瘤和實體癌(例如:肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌等)ㄖ接受化療治療的患者，或是其他免疫功能低下的癌友為何建議疫苗接種的基本知識逐一討論。至於接受造血幹細胞移植或實體器官移植，或是感染 HIV 的患者，以及健康的兒童和成人之接種疫苗相關問題則不予討論。 基本的觀念澄清 成年人罹患嚴重感染的風險會因為罹患癌症後而有所增加，儘管風險程度會因為潛在的癌症疾病和所用會造成免疫抑制的抗癌治療類型而有所差異。而目前有許多這些感染是可以透過接種疫苗預防的，這點大家因為新冠肆虐下，是很清楚的。 血液系統惡性腫瘤的患者其實是要比實體瘤患者的免疫功能低下。然而，實體癌的患者當然也有受感染的風險，究其原因不外是身體虛弱、營養不良等等，在某些情況下，還有因為腫瘤造成身體解剖學構造的破壞，例如，肺癌阻塞支氣管的引流，造成肺癌病患易感染肺炎。 所以接種疫苗預防感染這檔子事對癌症患者是很重要的，但非常理想情況下不要在化療或免疫治療會讓免疫受到抑制的期間去接種疫苗，因為在這種時候，疫苗雖然有施打但可能無效，或是因為接種活性疫苗可能會導衍生感染。但現實是大多癌症患者需要積極地治療，在抗癌治療期如何選擇疫苗的接種時間將在下文做詳盡的討論。 近年來，許多癌症的治療已大為進步，從而改善了患者的預後。美國傳染病學會 (ID