免疫細胞治療

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   L-天門冬醯胺酶（L-asparaginase）傳統上作為抗血癌代謝藥物，最新免疫代謝學研究證實其能透過「天門冬醯胺缺乏」觸發 CD8+ T 細胞的代謝重塑與雙向應激，大幅提升腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）在惡劣腫瘤微環境中的毒殺力與記憶持久度。   身為腫瘤科醫師，我們在臨床面對實體癌免疫治療時，最棘手的莫過於免疫檢查點抑制劑的抗藥性。腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, 簡稱TME）就像是一座高壓且極度貧瘠的荒野，腫瘤細胞以掠奪性的葡萄糖與麩醯胺酸（Glutamine）消耗，讓我們的 CD8+ T 細胞因「營養剝奪」而進入耗竭（Exhaustion）的狀態。   過去的傳統思維認為，剝奪氨基酸無疑是雪上加霜，只會讓免疫系統一併癱瘓。然而，2023 年至 2026 年免疫代謝學領域的突破性進展，徹底顛覆了這個舊觀念-適度且精準的天門冬醯胺缺乏（Asparagine Deprivation），非但不會壓垮 CD8+ T 細胞，反而是一場極具前瞻性的「代謝高壓特訓」。   實體癌 TME 的代謝陷阱與 CD8+ T 細胞的耗竭困境 實體癌細胞高度依賴天門冬醯胺與其他養分進行快速增殖，並塑造缺氧、低糖、高壓的腫瘤微環境，直接抑制 CD8+ T 細胞的粒線體功能與抗原反應，導致免疫檢查點抑制劑治療失敗。   在實體癌（如:復發轉移性鼻咽癌、胃癌、膀胱癌）的治療中，腫瘤細胞展現出驚人的代謝掠奪能力。傳統醫學早已發現，許多癌細胞因天門冬醯胺合成酶（ASNS）表現不足，高度依賴外源性 L-天門冬醯胺（L-asparaginase）來維持運作；這也是為什麼 L-asparaginase（L-ASP）能長期作為治療急性淋巴性白血病的招牌「餓死戰術」。   然而，當這場養分爭奪戰發生在實體腫瘤的微環境中時，CD8+ T 細胞同樣會遭遇嚴重的營養脅迫： 代謝競爭與能量竭盡： 腫瘤細胞掠奪了環境中的關鍵氨基酸與葡萄糖，造成 T 細胞內部的糖解作用（Glycolysis）與線粒體呼吸鏈受阻。   效應功能喪失： 缺乏足夠的營養支援，CD8+ T 細胞無法順利分泌干擾素（IFN-γ）與顆粒酶 B（Granzyme B），轉而表現免疫檢查點受體（如 PD-1, TIM-3, LAG-3），陷入免疫耗竭。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   當傳統免疫檢查點抑制劑面臨瓶頸，醫學界發現透過精準限制天門冬醯酸（Asparagine Deprivation），竟能為疲憊的免疫系統注入強心針。   在過往的觀念中，大家總認為剝奪氨基酸等營養素會讓所有細胞一律「餓死」；然而 2025 年發表於權威期刊《Nature Metabolism》的重磅研究顛覆了這項認知。研究指出，精準調控天門冬醯酸（簡稱Asn）的濃度，不僅能直接餓死高代謝的腫瘤細胞，更能像「特訓軍隊」般重新編程 CD8+ 細胞毒殺性 T 細胞（CTL），大幅提升其抗腫瘤適應性與毒殺能力，為復發或轉移性鼻咽癌、膀胱癌與消化道癌症帶來全新的協同治療希望。   腫瘤微環境的「糧食搶奪戰」與免疫阻斷劑的耐藥困境 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑雖然徹底改變了癌症治療的版圖，但許多實體腫瘤患者仍會面臨原發性或繼發性抗藥（Resistance）。 腫瘤細胞為了快速增殖，會在腫瘤微環境（TME）中大量掠奪天門冬醯酸（Asparagine, Asn）與穀氨酰胺（Glutamine）等關鍵氨基酸，造成微環境極度貧瘠，導致腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）陷入嚴重耗竭狀態（Exhaustion）。   這就像是在高壓的職場環境中，如果公司老闆（腫瘤）把資源、加班費全部搜刮一空，底下的基層員工（CD8+ T 細胞）自然會陷入「靜音休職」的集體倦怠（Burnout），就算此時政府給予政策鼓勵（施打PD-1免疫檢查點抑制劑藥物），員工也沒有體力與士氣去執行任務。   此外，在膀胱癌等實體瘤中，高濃度的 Asn 還會擔任腫瘤細胞的「幫兇」，與天然免疫受體 RIG-I 結合並促成 E3 泛素連接酶 CBL 介導的降解，進一步壓制 I 型干擾素（IFN-I）通路，讓 T 細胞無法有效募集與浸潤。因此，如何解除這種代謝壓迫並重新喚醒 T 細胞，成為現今臨床腫瘤學最核心的課題。   限制天門冬醯酸（Asn Deprivation）的三重協同機制 利用左旋天門冬醯胺酶（L-asparaginase,簡稱 ASNase）進行天門冬醯酸剝奪，能透過「代謝重編程」、「解鎖天然免疫」與「重塑微環境」達到三重打擊。 過去 ASNase 主要應用於急性淋巴性白血病（ALL），如今老藥新用（Drug Repurposing），在實體癌症的臨