癌症治療新知

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 表觀遺傳學（Epigenetics）改變的是基因的使用方式，而非DNA序列本身。 在臨床腫瘤學中，我們習慣將癌症視為一種基因突變（genetic mutation）驅動的疾病。然而近二十年的研究顯示，許多腫瘤的惡化、轉移與治療抗藥性，並非完全來自DNA序列的改變，而是源於「表觀遺傳調控（epigenetic regulation）」的異常。   如果將基因組（genome）比喻為一本完整的醫學教科書，那麼DNA序列就是書本中的文字內容，而表觀遺傳機制則像是書籤、螢光筆與封條。文字沒有改變，但某些章節被標記為「必讀」，某些頁面則被封存，導致細胞最終呈現截然不同的功能狀態。 這也是為何同樣擁有完全相同DNA序列的幹細胞（stem cell），最終可以分化成神經細胞、肝細胞或肌肉細胞。真正決定細胞身分的，往往不是基因有沒有存在，而是基因是否被允許表達（gene expression）。 染色質開放程度（Chromatin Accessibility）決定基因是否能被轉錄。 從下圖示可見，基因活化（gene activation）與抑制（gene silencing）的核心差異，在於染色質（chromatin）結構的開放程度。 可以將DNA想像成資料室的檔案，而組蛋白（histone）則像收納病歷的捲軸。 當染色質呈現開放狀態（open chromatin）時： 轉錄因子（transcription factors）容易結合 RNA polymerase II能順利進入 啟動子（promoter）暴露 mRNA大量生成 此時基因處於活化狀態。 相反地，若DNA被緊密纏繞於核小體（nucleosome）周圍形成封閉染色質（closed chromatin），即使基因本身沒有突變，轉錄機器仍無法接近目標區域，最終導致基因沉默。這種現象在許多內分泌抗藥性乳癌（endocrine-resistant breast cancer）中特別常見。   DNA甲基化（DNA Methylation）是癌細胞最常見的基因沉默機制。 DNA甲基化主要發生於CpG islands。DNA methyltransferases（DNMTs）會將甲基（methyl group）附加於胞嘧啶（cytosine）上，形成5-methylcyto

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 癌症的本質並不只是基因突變（Genetic Mutation），更是一種基因表現失控的疾病。近十年來，腫瘤學界逐漸發現：許多癌細胞即使沒有新增的基因突變，也能透過改變染色質（Chromatin）結構與表觀遺傳（Epigenetic）的狀態，重新啟動存活路徑，進而產生治療抗藥性。因此，表觀遺傳治療已成為癌症研究的重要前沿領域，其中最受矚目的兩大策略便是 HDAC抑制劑（Histone Deacetylase Inhibitors, HDACi） 與 BET抑制劑（Bromodomain and Extra-Terminal Domain Inhibitors, BETi）。   DNA是書，表觀遺傳是閱讀方式 如果把DNA比喻成一本醫學全書，基因序列是書的文字內容，而表觀遺傳則是決定哪些頁面會被打開閱讀。癌細胞並不一定能夠竄改書的內容，但經常是透過改變閱讀方式來操控細胞的命運。主要機制包括： DNA甲基化（DNA Methylation） 在DNA上加上甲基（CH3），結果是抑癌基因被關閉、腫瘤促進基因被保留 如同在重要頁面貼上封條。 組蛋白修飾（Histone Modification） DNA纏繞於組蛋白形成染色質。當組蛋白的乙醯化（Acetylation）增加之時，染色質會鬆開，此時 基因就容易被轉錄。反之，若組蛋白是去乙醯化（De-Acetylation），染色質會緊縮，造成基因沉默(slience)。HDAC（Histone Deacetylase）負責移除組蛋白上的乙醯基，好似負責把書關起來的人。其作用會讓染色質緊縮、基因關閉。   許多癌症，包括乳癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌會存在有HDAC過度表現的情況，造成抑癌基因沉默、細胞分化受阻，因此造成了癌細胞被鎖定在一種永遠增殖、永不成熟的狀態。   而HDAC抑制劑的作用機轉，則是阻止組蛋白的去乙醯化作用。其結果會發生: ✅ 染色質被打開 ✅ 抑癌基因被重新表現 ✅ 細胞週期發生停滯 ✅ 誘導凋亡 ✅ 增加其被免疫系統辨識   目前已上市HDAC抑制劑，如下: Vorinostat   第一個獲FDA核准HDAC抑制劑   適應症： 皮膚T細胞淋巴瘤   Romidepsin     適應症：周邊T細胞淋巴瘤   Belinostat     適應症：

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 三陰性乳癌（TNBC）因為缺乏雌激素受體（ER）、黃體素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER2）的表達，長期以來缺乏有效的靶向治療手段，臨床上仍以細胞毒性化療為基石。   在臨床上，我們遇到三陰性乳癌總是面臨一場硬仗。由於缺乏常見的腫瘤驅動基因靶點，我們無法像治療管腔型（Luminal）或 HER2 陽性患者那樣，拿出內分泌治療（Endocrine therapy）或抗 HER2 單株抗體等精準武器。儘管近年來免疫檢查點抑制劑（如 Anti-PD-1/PD-L1）與抗體藥物複合體（ADC，如 Sacituzumab govitecan）的加入為臨床注入了新希望，但高復發率、易轉移以及迅速發展的化療耐藥性（Chemoresistance），依然是我們在門診和病房裡難以擺脫的夢魘。   被關閉的分子天線與分化障礙 三陰性乳癌的高度侵襲性與其去分化（Dedifferentiation）狀態及表觀遺傳學（Epigenetics）介導的基因沉默（Gene silencing）密切相關。   為什麼 三陰性乳癌這麼難纏？   從分子生物學與腫瘤異質性（Tumor heterogeneity）的角度來看，三陰性乳癌細胞在很大程度上處於一種「去分化」或類似乳癌幹細胞（Breast cancer stem cells, BCSCs）的原始狀態。我們可以把正常的乳腺上皮細胞想像成一間裝有各種天線的「通訊發射站」，這些天線（ER, PR, HER2）負責接收身體的訊號來調控細胞生長。   三陰性乳癌就像是癌細胞將這些「通訊天線」的開關徹底關閉，並拔掉了插頭。它不僅不再聽從人體正常的生理訊號，更糟糕的是，當我們想要使用內分泌藥物（例如 :Tamoxifen 或芳香環酶抑制劑）來「干擾」它的訊號時，會發現根本找不到對接的接口。這種表觀遺傳學調控（Epigenetic regulation）介導的基因沉默，是導致三陰性乳癌具備高侵襲性及免疫逃逸（Immune evasion）的核心機制。 在染色質結構（Chromatin structure）的層面上，這群癌細胞利用了DNA 甲基轉移酶（DNMTs）與組蛋白去乙醯化酶（HDACs），將調控分化及激素受體表達的基因啟動子（Promoters）區域緊緊包裹、鎖死，使其進入異染色質（

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 免疫檢查點阻斷的「三十定律」與冰封的微環境 當前肝細胞癌（HCC）的系統性治療面臨顯著的免疫耐藥瓶頸，亟需破譯腫瘤微環境（TME）的抑制機制。 在臨床實務上，免疫檢查點抑制劑，如:anti-PD-1/PD-L1 或 anti-CTLA-4 抗體，結合抗 VEGF 療法的雙靶聯合方案（如: Atezolizumab 聯合 Bevacizumab），已成為晚期肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的一線標準治療 。然而，一個不容忽視的殘酷現實是：客觀緩解率（ORR）始終徘徊在 30% 左右 。這意味著高達 70% 的患者在面對免疫海嘯時，體內的腫瘤依然穩如磐石 。 從免疫病理學的角度來看，HCC 的腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）呈現高度的異質性 。那些對免疫檢查點抑制劑產生治療反應的幸運兒，其腫瘤多屬於免疫富集型（”Immune-hot”） ；然而，多數難治性患者的病灶則表現為免疫排斥型（Immune-excluded）或免疫荒漠型（Immune-desert），即俗稱的「冷腫瘤（Cold tumors）」 。在慢性肝臟炎症、纖維化及肝硬化的背景下，缺氧與腫瘤因子不斷招募髓系來源抑制細胞（MDSC）與腫瘤相關巨噬細胞（TAM） 。這些細胞聯手分泌轉化生長因子（TGF-beta）與 IL-10，並高度表達 PD-L1，在肝臟原本的免疫耐受特性上又加了一把鎖，直接導致效應 T 細胞（Teff）與 NK 細胞陷入深度耗竭狀態（Exhausted phenotype） 。 那麼，究竟是什麼在幕後操控這場免疫匿跡？近年的多學科多體學研究指出，除了傳統的基因突變（如 TERT 啟動子、CTNNB1 或 TP53）外 ，非序列改變的表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）才是塑造這種免疫抑制景觀、驅使抗藥性產生的關鍵黑手 。 表觀遺傳學——DNA 與組蛋白的「樂譜編修術」 表觀遺傳機制透過「寫手」、「抹除者」與「閱讀者」動態調控基因表達，如同在不改變音符的前提下修改樂譜。 為了理解表觀遺傳學（Epigenetics）如何重塑肝癌的免疫解剖結構，我們可以將細胞內的 DNA 序列比喻為一本「終極交響樂譜」。基因突變就

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 一、 問題背景：當完美的「鎖」遇上變形的「鑰匙」 雌激素受體陽性（ER+）乳癌的内分泌治療面臨高度抗藥性挑戰，亟需精準醫療介入。在乳癌的臨床治療中，約有 80% 的病例被歸類為雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌，這使得針對 E2-ERα 軸（Estrogen-Estrogen Receptor alpha axis）的内分泌治療（Endocrine therapy）成為數十年來的標準療法 。從早期的選擇性雌激素受體調節劑（SERMs，如 :Tamoxifen）到選擇性雌激素受體降解劑（SERDs，如 :Fulvestrant）以及芳香化酶抑制劑（AIs），這些藥物猶如精準設計的「鑰匙」，旨在卡住或銷毀驅動腫瘤生長的「鎖」。然而，這場分子層面的博弈絕非靜態。臨床數據顯示，高達三分之一的早期患者與幾乎所有發生遠端轉移的晚期患者，最終都會發展出抗藥性，面臨疾病復發與進展的絕境。 過去，我們常將焦點放在 ESR1 基因突變或融合等遺傳學層面的「密碼篡改」；但近年來的次世代基因測序（NGS）與單細胞轉錄組學研究，為我們揭開了另一個更具動態、更狡猾的抗藥推手-表觀遺傳學機制的失調 。 二、 DNA 甲基化與組蛋白修飾的「劇本重寫術」 透過胞質信號通路與染色質景觀的動態重塑，表觀遺傳調控因子重寫了癌細胞的存活劇本。如果將 DNA 遺傳序列比喻為一部不可更改的「電影劇本」，那麼表觀遺傳學（Epigenetics）就是「導演的現場調度」。台詞（基因序列）沒變，但導演可以透過燈光、道具和演員走位（表觀遺傳修飾），把一部溫和的文藝片拍成瘋狂擴散的恐怖片 。在耐藥性產生的過程中，癌細胞正是利用了這種機制的「可塑性」。 首先是先驅轉錄因子（Pioneer TFs，如 FOXA1、GATA3）與染色質重塑複合物的動態共舞 。在正常的細胞中，DNA 像是一卷被緊緊綁住的古老捲軸（高度冷凝的染色質）。FOXA1 等先驅因子就像是「捲軸解開者」，它們能優先結合在被低度甲基化的特定基因位點上，把緊繃的染色質結構拉開，讓 ERα 得以順利進駐並啟動轉錄 。 一旦受到雌激素（E2）刺激，ERα 就會像磁鐵一樣，在幾分鐘內高頻率地在染色質上「閃爍」結合，並招募一整隊的共激活因子（Coactivators），例如具有組蛋白乙醯轉移酶（HAT）活性的 P3

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 一、問題背景：傳統遺傳學的瓶頸與乳癌的異質性困局 乳癌的高度異質性是臨床治療上的棘手難題：在臨床腫瘤學的前線，乳癌一直被視為一種高度異質性的惡性腫瘤，不論是在基因組（Genomic）還是轉錄組（Transcriptomic）特徵上，不同患者甚至同一患者體內的不同腫瘤病灶，都存在極大的個體差異 。過去數十年來，我們習慣將癌症的發生歸咎於不可逆的基因突變或染色體結構異常 ；然而，單憑傳統的遺傳學模型，往往難以完美解釋為何具備相似基因分型的患者，在接受標準內分泌治療、化療或標靶治療後，會走向截然不同的預後發展，甚至迅速產生獲得性的抗藥性（Acquired resistance） 。   早期診斷的影像學局限與分子標記物的缺口：目前臨床常規依賴的乳房攝影（Mammography）、超音波（Ultrasound）及核磁共振（MRI）等影像學檢查，在探測微小病灶時仍有其物理局限，尤其是面對乳腺組織緻密（Dense breast tissue）的年輕女性時，敏感度容易受限 。當前迫切需要更具特異性且敏銳的分子生物標記物（Biomarkers），不僅用於極早期的疾病篩檢，更需用於動態監測疾病進展以及預測臨床藥物反應 。此時，科學界將目光投向了基因序列之外的調控機制-表觀遺傳學（Epigenetics） 。   二、解決方案：解開表觀遺傳機制的生命樂章與臨床應用 以交響樂譜與靜音貼紙巧妙比喻表觀遺傳學機制：不妨將人類的DNA序列想像成一本結構嚴謹、字跡固定且不可更改的「交響樂總譜」 。基因突變就像是樂譜上的音符被無意間改寫，而表觀遺傳學（Epigenetics）則是樂譜上的「演奏記號」（如強弱、停頓或漸強） 。其中，最關鍵的DNA甲基化（DNA methylation）機制，就如同在某些特定的抑癌基因音符上，貼上了「靜音貼紙」。當胞嘧啶（Cytosine）被共價結合上甲基群後，轉錄機器便無法讀取該段旋律，導致原本負責維持細胞秩序的抑癌基因被迫消音，進而誘導腫瘤的發生與惡化 。   組蛋白修飾如同拉緊或放鬆的基因捲軸：另一項核心機制是組蛋白修飾（Histone modifications），它決定了這本樂譜捲軸是被「緊緊束縛」還是「攤平展開」 。當組蛋白去乙醯化酶（HDAC）過度活化時，就像把捲軸綑得密不透風（染色質緊縮），讓

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 乳癌免疫治療正面臨反應率低下的臨床困境 在二十一世紀的抗癌版圖中，免疫治療（Immunotherapy）被譽為劃時代的先鋒 。然而，當我們將目光投向乳癌（Breast Cancer）時，現實卻給了臨床醫師一記警鐘 。除了部分三陰性乳癌（TNBC）對免疫檢查點阻斷劑（ICB）表現出有限的敏感性外 ，多數乳腺癌在臨床上被歸類為「冷腫瘤」（Cold tumors）。根據免疫編輯模型（Immunoediting model）的描述，乳腺癌微環境中充斥著大量的免疫抑制細胞，導致整體微環境處於一種「免疫靜息」（Immunological quiescence）的冷漠狀態 。 現行的單一抗 programmed cell death 1 (PD-1) 或其配體 programmed cell death ligand 1 (PD-L1) 單株抗體療法，在乳癌患者中的客觀反應率僅約 5-10% 。這種令人沮喪的數據，主要歸咎於腫瘤突變負荷（TMB）低下、效應 T 細胞（Effector T-cells）浸潤不足，以及高度的異質性 。身為前線的腫瘤科醫師，我們迫切需要超越傳統細胞毒殺化療（Cytotoxic chemotherapy）或荷爾蒙療法的創新策略 ，來打破這個僵局。 喚醒冷漠的腫瘤微環境：表觀遺傳調控劑（Epi-drugs）與免疫檢查點阻斷劑的聯手突圍 1.導言：乳癌免疫治療正面臨反應率低下的臨床困境 在二十一世紀的抗癌版圖中，免疫治療（Immunotherapy）被譽為劃時代的先鋒。然而，當我們將目光投向乳癌（Breast Cancer）時，現實卻給了臨床醫師一記警鐘。除了部分三陰性乳癌（TNBC）對免疫檢查點阻斷劑（ICB）表現出有限的敏感性外，多數乳腺癌在臨床上被歸類為「冷腫瘤」（Cold tumors）。根據免疫編輯模型（Immunoediting model）的描述，乳腺癌微環境中充斥著大量的免疫抑制細胞，導致整體微環境處於一種「免疫靜息」（Immunological quiescence）的冷漠狀態。 現行的單一抗 Programmed Cell Death 1 (PD-1) 或其配體 Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) 免疫檢查點抑制劑療法，在乳癌患者中的客觀

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當 CAR-T 戰士陷入「兵疲馬乏」的終末耗竭困境 臨床痛點在於 CAR-T 療效受限於表觀遺傳學調控所導致的終末耗竭與復發。 在我們日常的臨床腫瘤免疫治療中，嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法的出現無疑為血液系統惡性腫瘤帶來了革命性的突破 。然而，許多患者在接受治療後仍會面臨耐藥與復發的棘手難題 。這背後的核心機制，正是因為 CAR-T 細胞在體內受到持續的慢性抗原刺激，或是因 CAR 分子自身聚集所產生的基礎信號（tonic signaling）影響，導致其迅速滑向「終末耗竭」（terminal exhaustion）與分化 。這種耗竭狀態在細胞表型上，表現為 PD-1、TIM-3、LAG-3 等抑制性受體（inhibitory receptors）的集體高表達，伴隨增殖能力下降與細胞毒性細胞因子（如 IL-2、TNF-α、IFN-γ）分泌能力的顯著喪失 。   表觀遺傳修飾如同細胞的編程密碼，深度決定了 T 細胞的分化軌跡。 從分子遺傳學的角度來看，這種功能障礙不僅僅是表面受體的改變，更是深植於染色質動態開放性與轉錄因子交互網絡的「表觀遺傳烙印」。組蛋白去乙醯化酶（HDACs）作為染色質微環境的「糾察隊」，與組蛋白乙醯轉移酶（HATs）共同維持著乙醯化水平的動態平衡 。當 HDAC 活性過度亢進時，它會像一把鎖，緊緊關閉那些維持 T 細胞記憶功能的關鍵基因，加速其向耗竭方向發展 。如何打破這層表觀遺傳的枷鎖，延長高活性中央記憶型 T 細胞（TCM，如 CD45RO+CD62L+ 亞群）在體內的持續時間（persistence），成為我們優化 CAR-T 療效的關鍵瓶頸 。   Class I HDAC 抑制劑與 Wnt 通路的「重組與喚醒」 高通量表觀藥物篩選鎖定了 M344 與西達本胺作為 CAR-T 的效能推進器。 為了在浩瀚的化合物庫中找到能扭轉乾坤的密鑰，研究團隊針對 370 種表觀遺傳小分子藥物進行了高通量篩選 。結果令人振奮：Class I HDAC 抑制劑（HDACi）-特別是處於臨床試驗階段的 M344 以及已上市的第一線抗腫瘤藥物西達本胺（Chidamide）——能夠在不影響 CAR-T 細胞活力的安全劑量下，顯著提高TCM細胞的比例，並強力壓制 PD-1 等耗竭標誌物的表達

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 化療抗藥性與乳癌預後的臨床困境 化療抗藥性與癌細胞遠端轉移，是導致乳癌患者預後不良（Poor Prognosis）且復發率居高不下的主要臨床瓶頸。 在臨床腫瘤學的實踐中，化療小紅莓（Doxorubicin, DOX）一直扮演著不可或缺的抗癌核心角色 。然而，隨著治療時間的推移，腫瘤細胞往往會透過多種複雜的生理機制產生嚴重的化療抗藥性（Chemoresistance） ，甚至導致肺轉移（Pulmonary Metastasis）等遠端擴散現象 。 當前乳癌的臨床治療亟需尋找新型的治療靶點（Therapeutic Targets）與聯合用藥方案 ，以期在分子層面上抑制惡性細胞增殖（Cell Proliferation）與細胞侵襲（Cell Invasion） 。身為新型表觀遺傳學調控藥物，組蛋白去乙醯化酶抑制劑（Histone Deacetylase Inhibitor, HDACi）的出現，為打破這項臨床僵局帶來了全新曙光 。   西達本胺（Chidamide）協同調控細胞凋亡與自噬反應 西達本胺作為高選擇性 HDAC 抑制劑，能藉由上調 ULK2 介導的細胞自噬，進而協同增強小紅莓對乳癌細胞的細胞毒性（Cytotoxicity）。 最新分子生物學研究（以 T47D 與 MCF-7 乳腺癌細胞株為模型）證實，口服選擇性 HDACi 西達本胺（Chidamide, CHI），在低劑量（IC50 分別為 20 及 25 nM）下即可顯著抑制乳癌細胞株的板塊克隆形成（Plate Colony Formation Assay）與存活率 。更關鍵的是，當西達本胺與小紅莓聯合使用時，能產生顯著的協同增敏效果 。其核心醫學機制-亦即「ULK2 介導的細胞自噬（Autophagy）如何促進細胞凋亡（Apoptosis）」 ，我們不妨將乳癌細胞想像成一座防禦嚴密的「惡棍工廠」。 小紅莓就像是直接砸向工廠的巨型炸彈，雖然能破壞 DNA，但工廠內部的自我修復部隊（抗藥機制）很快就會建立起防禦網。而西達本胺則是潛入工廠內部的「表觀遺傳學特工」。它精準地關閉了工廠的防禦指揮官（HDACs） ，並拉響了工廠內部的自毀警報-上調 ULK2 蛋白的表達 。此時，ULK2 就像是工廠裡突然被啟動的「自動資源回收與清空系統」。原本自噬是用來清除