台灣癌症大小事

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 先發投手的續航力與控球危機 CDK4/6 抑制劑雖顯著延長乳癌的無疾病惡化生存期（PFS），但其高度骨髓抑制的副作用經常會導致臨床治療中斷或早期停藥，使醫師面臨維持療效與管理副作用的兩難困境。   在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期乳癌治療藍圖中，細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6i，如 :Palbociclib、Ribociclib 及 Abemaciclib）的問世，無疑是為臨床醫師注入了一劑強心針。   回顧大型臨床試驗數據，CDK4/6i 聯合芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors）或 Fulvestrant 的組合療法，幾乎讓一線或二線治療的無疾病惡化生存期（PFS）翻倍。然而，這項強力的武器也伴隨了不可忽視的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性。 以 Palbociclib 而言，臨床上遭遇第 3 至 4 級中性白血球減少症（Neutropenia）的比例超過 60%；其他常見的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性還包括貧血（Anaemia）、血小板減少症（Thrombocytopaenia）、噁心與疲勞。這些荷爾蒙受體陽性/HER2陰性經常迫使臨床醫師採取藥物暫停（Treatment interruption）、劑量修改（Dose modification）甚至提早終止治療（Discontinuation）。數據顯示，超過三分之一的患者在接受 CDK4/6標靶治療期間需要降低劑量，且有將近四分之一的患者因無法耐受而提早停藥。   治療用Palbociclib，就像是手握一位球速高達 160 公里的明星先發投手。你知道他的壓制力極強（亦即療效卓越），但也常常伴隨著嚴重的控球危機（亦即骨髓抑制副作用）。當投手在場上開始投出保送、顯露疲態時，身為教練的我們往往陷入兩難，那究竟是該堅持不換人、維持原定的投球局數（維持原劑量 125 mg），還是果斷啟動牛棚、或是下達降低劑量的策略，以確保球員不會受損，同時又能贏得比賽？過   去，關於藥物暴露量反應關係（Exposure-response relationship）與暴露量毒性關係（Exposure-toxicity relationship）的數據有限且缺乏定論，讓我們在調度時常缺乏精準的數據指引。   群體藥物動力學揭示的「板

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 腫瘤增殖的「完美防守」與抗腫瘤免疫的「無意誤傷」 CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙治療雖能夠高效誘導細胞週期的停滯，但 PALLAS 與 PENELOPE-B 臨床試驗的失敗，提示了可能存在未知的免疫抑制的負面效應。   在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的早期乳癌（Early breast cancer）治療中，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）無疑是近年來的明星球員。不論是輔助治療中的 abemaciclib（MonarchE 試驗）或 ribociclib（NATALEE 試驗），都展現出降低復發風險的優異防守實力。在術前輔助治療（Neoadjuvant therapy）階段，這類藥物聯合荷爾蒙治療也能顯著調降 Ki67 增殖指數，促使高比例的患者達到完全細胞週期停滯。   然而，臨床醫學的賽場總是充滿變數。同為 CDK4/6 抑制劑的 palbociclib，在大型三期試驗 PALLAS 和 PENELOPE-B 中，卻未能轉化為臨床顯著的侵襲性無病生存期（iDFS）獲益。這不禁讓身為臨床腫瘤科醫師思考，當我們使用 palbociclib 試圖對癌細胞實施「全場緊逼防守」、全面沒收其進攻機會時，微環境中的免疫「防守防線」，是否也悄悄被自己人給「禁賽」了？   過往的臨床前研究多傾向於樂觀地認為，CDK4/6 抑制劑能夠調升腫瘤的免疫原性（Immunogenicity），並藉由抑制調節性 T 細胞（Treg）來活化細胞毒殺性 T 細胞（Cytotoxic T cells）。但這些模型多使用單藥治療、且缺乏人類微環境的動態複雜性。在臨床實際應用中，當 palbociclib 與荷爾蒙療法強強聯手時，整體腫瘤微環境中的免疫細胞、基質細胞（Stromal cells）究竟經歷了怎樣的表觀遺傳學與轉錄組學重塑？這正是二期臨床試驗 NeoRHEA（NCT03065621）試圖為我們揭開的戰術黑盒子。   單細胞層級的戰術解析與表觀遺傳學真相 NeoRHEA 研究透過多體學分析證實，palbociclib 會顯著下調 T 細胞的 E2F 標靶基因與 G2M 檢查點的控制基因，導致組織駐留記憶型 T 細胞（TRM）與自適應的抗腫瘤免疫受損。 為了看清賽場上的每一個細微動作，NeoRHEA 研究採取

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 當細胞分裂「跑壘員」遇上轉錄成癮的「戰術型教練」 傳統細胞週期 CDK（如 CDK4/6）主要調控細胞分裂時相的推進，猶如棒球賽中的「跑壘員」。惡性腫瘤常展現出對特定癌基因的高度「轉錄成癮性」（transcriptional addiction），其背後的核心推手為轉錄相關 CDK。僅僅阻斷細胞週期進程並不足以根除具高度侵襲性的腫瘤，必須將目光投向調控基因表達源頭的轉錄型 CDK 家族。 臨床上，我們對細胞週期調控蛋白（Cell Cycle CDKs，如 :CDK1、CDK2、CDK4 與 CDK6）早已耳熟能詳。以乳癌治療為例，CDK4/6 抑制劑（如:Palbociclib、Ribociclib）成功阻止了 Retinoblastoma (Rb) 蛋白的磷酸化，使細胞停滯在 G1 期，無法進入 S 期進行 DNA 複製。這就像是棒球場上的防守方成功地阻殺了試圖從一壘奔向二壘的「跑壘員」，終結了對方的攻勢。   然而，腫瘤細胞的狡猾不僅止於加速分裂。許多高侵襲性腫瘤（如:三陰性乳癌、胰腺導管腺癌等）之所以難纏，是因為它們演化出了對特定致癌基因（如 :MYC、MCL-1）的「轉錄成癮性」。此時，腫瘤細胞不再只是單純複製，而是瘋狂地將 DNA 轉錄為 mRNA，以維持其生存與抗藥性。   這時，調控轉錄進程的「轉錄相關細胞週期蛋白依賴性激酶」（Transcription-associated CDKs，簡稱 tCDKs），包括: CDK7、CDK8、CDK9、CDK12 及 CDK13便粉墨登場。它們不直接負責「跑壘」（亦即細胞分裂），而像是籃球場上的「戰術教練」或「控球後衛」，精準掌控著每一次的進攻（亦即基因轉錄）的節奏與路徑。   如果我們只是防守跑壘員，卻放任對方的戰術教練在場邊源源不絕地輸送新戰術（亦即致癌轉錄產物），腫瘤終將突破防線。因此，如何精準地打擊這些轉錄型 CDK，已成為當前腫瘤藥物研發與臨床轉譯醫學的熱點。   解析 tCDKs 在轉錄週期中的「球隊分工」與精準標靶策略 轉錄型 CDK（如:CDK7/8/9/12/13）在 RNA Polymerase II（RNA Pol II）的 C-terminal domain（CTD）磷酸化中各司其職。而CDK7 作為「四分衛」啟動轉錄；CDK9

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 不僅要「延長賽」，更要守住「生活品質」 在荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性/的轉移性乳癌/治療中，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療已成為標準一線治療。這類藥物精準地攔截了癌細胞分裂的「中場指揮官」（CDK4/6），迫使細胞分裂週期「停擺」，從而顯著延長了無疾病惡化存活期（PFS）。如同職業球隊在戰術與球員體力消耗間取得平衡，在晚期乳癌的長期治療中，追求延長存活期的同時，評估並守護病患的健康相關生活品質（HRQoL）同樣至關重要。   本研究旨在透過系統性回顧與統合分析，釐清CDK4/6 抑制劑類別對 HRQoL 的真實影響，協助臨床醫師在治療效益與病患生活品質間取得最佳平衡點。   本統合分析共納入 18 項隨機對照試驗（RCTs），總計 5,781 名患者。研究結果顯示，整體而言，CDK4/6 抑制劑的治療並未顯著惡化患者的整體生活品質。然而，在病患自評報告（PROs）的個別症狀分析中，腹瀉與對脫髮的煩躁感達到了臨床上顯著的差異值。   綜合分析顯示，CDK4/6 抑制劑組在腹瀉症狀的平均差（MD）為 8.56，且在「對脫髮感到煩躁」的評分上，平均差高達 10.24，皆超過了臨床認為具有重要意義的門檻（MCID 分別為 6 與 5）。   這就像是一場足球賽，雖然球隊贏得了比賽（延長了 PFS），但主力球員在場上卻因為戰術需求（也就是藥物作用）不得不忍受腳踝腫脹或腸胃不適（副作用），這些症狀直接影響了球員在場上的「狀態」與賽後的恢復能力。   建構以病患為中心的「全方位照護策略」 CDK4/6抑制劑的治療並不直接導致整體生活品質的惡化，但腹瀉與脫髮帶來的負面影響是真實存在的，需要被積極且審慎地管理。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌患者中，HER2低表達(HER2-low )的預後及治療意義尚未明確。   HER2低表達與HER2零表達在接受 CDK4/6 抑制劑治療作為第一線治療時，是否會導致不同的臨床預後？在這項針對 309 位患者的後續分析中，無論是客觀反應率 (ORR)、無疾病惡化存活期 (PFS) 或整體存活期 (OS)，兩組之間均無統計學上的顯著差異。   球場上的戰術佈局與抗藥性困境 CDK4/6抑制劑為當前治療標準，但抗藥性仍是挑戰。 HER2低表達在 ADCs 治療中的崛起引發了對其在內分泌治療中影響的探討。在轉移性乳癌 (MBC) 的治療領域，CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙治療 (ET) 堪稱目前的「黃金陣容」，如同在足球場上由明星前鋒領銜的進攻體系，穩定且有效地將腫瘤疾病惡化延後。然而，臨床上最令我們頭痛的，莫過於如同對手隨時會變陣形的「抗藥性」問題。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 面臨荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的轉移性乳癌患者時，共病症（如高血壓、糖尿病、腎病、憂鬱症等）不僅會影響生存率與生活品質，更限制了治療選擇。透過心血管、代謝、腎臟、老年醫學等多專科背景的專家共識，針對七大領域共病症制定個體化評估與用藥建議，以優化 CDK4/6 抑制劑 (CDK4/6i) 的療效並減少毒性。   球場上的複雜戰局 想像一場高強度的足球賽，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌的治療就像是我們的「前鋒」，目標是精準打擊腫瘤以阻斷細胞週期，這是 CDK4/6 抑制劑的核心機制。然而，現實臨床中，我們的患者往往並非「單純的運動員」。 大約三分之一的乳癌患者在診斷時已合併其他慢性疾病（共病症），這比例在老年患者中更高達 42%。這些共病症就像球場上隱藏的「干擾因素」： 多重用藥 (Poly-medication) 的陷阱： 患者可能同時服用多種藥物，導致潛在的藥物交互作用，增加了藥物毒性與副作用的風險。 臨床試驗的侷限： 由於嚴格的入選標準，許多合併共病症的患者被排除在臨床試驗之外，導致我們在真實世界 (Real-world) 面臨治療決策時，缺乏足夠的數據支持。   擬定「防守與進攻」的戰術分工 正如籃球比賽需要防守球員來鞏固禁區，治療這些共病患者需要心血管、代謝、腎臟等多專科醫師的「團隊防守」。針對臨床最常見的七大治療領域，專家小組提出以下關鍵管理建議：

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 高齡與去新發轉移的雙重逆境 高齡（超過65 歲）且初診即去新發轉移（de novo metastatic）的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌患者，在臨床上面臨極高的疾病負荷與生存挑戰。   在晚期乳癌的臨床賽局中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的分子亞型雖屬常見，但對於高齡（>65 歲）且初診即確認為去新發轉移（de novo mBC）的患者而言，這無疑是一場開局便落後的三分球大戰。這群高齡病患在基線（baseline）上往往伴隨較高的共病負荷，且歷史數據顯示其 5 年相對生存率僅約 35.4%。   過去，臨床上的先發陣容多以單一荷爾蒙治療（Endocrine Therapy, ET）如芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors, 簡稱AIs）來迎戰。然而，單打獨鬥的 AI 戰術容易因內分泌耐藥性（endocrine resistance）的產生而陷入得分荒。如何優化一線治療策略，拉長這群高齡患者的整體生存期（Overall Survival, OS），一直是腫瘤科醫師亟待解決的臨床痛點。   CDK4/6 抑制劑聯合芳香環酶抑制劑(AI)的「神隊友」雙塔戰術 真實世界證據（RWE）顯示，Palbociclib 聯合 AI 的一線聯合療法較單用 AI 能顯著延長老年轉移性乳癌患者的整體生存期（OS: 37.6 vs. 25.5 個月）。   為了解決單兵作戰的困境，近年來引進了標靶藥物-細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑。這就像是球隊引進了全明星級的明星中鋒，與原本的明星大前鋒（AI）組成「內線雙塔」，重新布局進攻防線。 明星雙塔的化學反應：分子機制大白話 要解釋 CDK4/6 抑制劑聯合芳香環酶抑制劑的協同效應（synergistic effect），我們可以將癌細胞的複製週期比喻為一輛失控的 F1 賽車，它瘋狂地在賽道上踩油門（D-cyclin-CDK4/6 複合物過度活化），迫使視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）被磷酸化（Rb phosphorylation），從而釋放 E2F 轉錄因子，加速通過細胞週期的 G1/S 關卡（G1-to-S phase transition），讓癌細胞無限增殖。   此時我們的雙塔戰術是如何分工的？ 芳香環酶抑制劑：負責截斷後援。就像是干擾對方的控

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 PAM 通路是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌在 CDK4/6抑制劑出現抗藥後的主要代償性逃逸路徑，VIKTORIA-1 臨床試驗正式驗證了即使在 PIK3CA 野生型中，阻斷此通路也能帶來顯著的臨床獲益。   晚期乳癌的治療臨床上在面對荷爾蒙治療聯合 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）第一線惡化後，後續的二線治療選擇一直缺乏明確的臨床共識。當雌激素受體與 Cyclin D1-CDK4/6 通路受到藥物壓制時，腫瘤細胞就像擁有靈活跑位的足球員，會迅速啟動代償機制。此時，PI3K/AKT/mTOR（PAM）訊號傳導通路 就扮演了那個突破防線的「板凳暴徒」，成為腫瘤細胞繞過常規封鎖、產生後天抗藥性的核心逃逸路徑。   在過去的觀念中，臨床同道往往認為只有攜帶 PIK3CA 突變的患者才能從 PAM 通路的靶向治療中獲益，而對於PIK3CA 野生型（Wild-Type, WT） 患者，二線單用 Fulvestrant 的中位無進展生存期（mPFS）通常只有令人氣餒的 2.0 個月左右。然而，最新的大型全球隨機對照三期臨床試驗 VIKTORIA-1 徹底打破了這個僵局，正式向我們揭示：PAM 通路即便在未突變的腫瘤中，依然是驅動抗藥性的重要關鍵。   從「盯人防守」到「全場緊逼」：解密多靶點抑制劑的聯防機制 不同於傳統單靶點抑制劑易誘發代償性活化，Gedatolisib 作為泛 I 型 PI3K 與 mTORC1/2 的多靶點抑制劑，能對 PAM 通路實施全方位包夾，從根本上逆轉抗藥性。   以往我們使用的第一代 PAM 通路抑制劑（例如單獨針對 PI3K alpha 的 Alpelisib 或針對 mTORC1 的 Everolimus），在戰術上就像是「區域盯人防守」。當你只派一名防守球員去盯死對方的明星前鋒（例如 PI3K alpha$）時，對方的教練團（腫瘤代償機制）會立刻改變戰術，把球傳給無人防守的得分後衛（例如其他 class I PI3K的亞型）或是直接在籃下無人看管的雙塔（mTORC1 和 mTORC2）。這種顧此失彼的防守，不僅容易漏人，還常常因為要對單一球員實施過度粗暴的犯規而付出高昂的代價（例如嚴重的臨床毒性，限制了聯合用藥的可能性）。   而本研究的核心主角 Gedatolisib

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 內臟轉移的臨床困境 內臟轉移（Visceral Metastases）在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌中，始終是預後不良與縮短生存期的主要元兇。 在我們日常的腫瘤科臨床實踐中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌佔了所有乳癌亞型的近七成。雖然荷爾蒙治療是這類患者的基石，但一旦癌細胞侵犯到肺部或肝臟等重要內臟器官，患者的預後往往會急遽轉直下。   數據顯示，在常規臨床實踐中，單純肺轉移患者的平均期望壽命僅約 44 個月，而肝轉移患者更大幅縮減至 21 個月。面對如此兇猛的「內臟轉移」，單純使用傳統的芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitor, AI）單藥進行內分泌治療，其抗腫瘤火力顯然難以滿足我們對控制病程、延長患者總生存期的臨床預期。   如何為這群高風險的內臟轉移患者制定更具療效的首選一線治療策略，是腫瘤科醫師迫切需要解答的核心命題。雖然隨機對照臨床試驗（RCT）是評估藥效的黃金標準，但其嚴格的篩選條件往往將高齡、體能狀況較差或器官功能不全的重度內臟轉移患者排除在外。為了填補這項臨床證據的鴻溝，我們需要具備代表性的「真實世界數據」（Real-World Data, RWD）來佐證新型藥物組合在真實世界臨床實踐中的表現。我們必須探討：在高度複雜且不具備試驗篩選偏倚的日常診療中，於芳香環酶抑制劑的基礎上聯合新型口服標靶藥物，是否能切實為這群肺、肝轉移患者帶來具有臨床統計學意義的生存獲益？   雙重阻斷的「全場包夾」防守機制 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 與芳香環酶抑制劑的聯合療法，本質上是一場完美的籃球「全場包夾」（Double-team）防守戰術。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的一線標準治療雖以 CDK4/6 抑制劑配合荷爾蒙療法為主，但獲得性抗藥性仍是臨床上面臨的主要瓶頸。 在乳癌的臨床治療中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之亞型佔了絕大多數。近年來，細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制劑（如 palbociclib、abemaciclib、ribociclib）的問世，顯著改善了轉移性乳癌患者的無進展生存期（PFS）與總生存期（OS），成為晚期一線治療的標準配備。然而，臨床現實依舊殘酷，多數患者在接受治療後，最終仍會無可避免地產生抗藥性，進而導致疾病進展或復發。探索這些抗藥機制的分子基礎，並尋找能預測療效的生物標記，是我們腫瘤科醫師在臨床決策上亟需解決的課題。   腫瘤抑制基因 TP53 的突變是引發多重抗藥性與基因組不穩定性的關鍵驅動因素，但其在真實世界臨床實踐中對 CDK4/6 抑制劑及免疫檢查點抑制劑療效的具體影響先前仍未完全明晰。   作為細胞基因組的「守護者」，TP53 基因編碼的 p53 蛋白在調控細胞週期進程、DNA 損傷修復以及誘導細胞凋亡中扮演核心角色。當 TP53 發生突變並導致功能喪失（Loss of Function）時，細胞將失去控制分裂與維持基因組穩定性的煞車機制，進而誘發腫瘤進展，並對傳統化療及多種靶向治療產生高度抗藥。   儘管體外與臨床前模型已暗示 TP53 缺失會干擾 CDK4/6 抑制劑的敏感性，但在真實世界數據中，TP53 突變與荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性乳癌患者在接受 CDK4/6 抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療時的臨床關聯，過去仍缺乏系統性的驗證。   本研究結合 METABRIC 與日本 C-CAT 兩大臨床基因組數據庫，評估了 TP53 突變對轉移性乳癌患者接受 CDK4/6 抑制劑與免疫檢查點抑制劑治療持續時間（Treatment Duration）的真實影響，並特別關注年齡層間的生物學差異。   為了填補這一臨床認知的空白，近期發表於《Breast Cancer Research》的研究，採用了雙軌驗證的方法。研究團隊首先利用 METABRIC 數據庫（n = 1,355）深入解析原發性 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之乳癌中 TP53 突變的轉錄組學特徵與預後價值