新兵練功房

PAM訊息傳遞通路中會有很多位點的突變、擴增或失活，這些都可以參與調控腫瘤細胞的生長、增殖和存活，與乳癌等多種惡性腫瘤的發生、進展和轉移有密切的相關性。   而PAM訊息傳遞通路的過度啟動也是乳癌治療抗藥的重要機制之一。其中PI3K則是位於PAM訊息傳遞通路的上游，，在該通路中扮演著重要角色可以藉由將PIP2轉化為PIP3，進而啟動下游的反應因子。   此外，PIK3CA基因會編碼出PI3K，由PIK3CA基因突變所導致的PAM訊息傳遞通路的異常，則會引起細胞出現失控性增殖和癌症的發生，所以PIK3CA突變是HR+/HER2-乳癌的一種預後不良的生物標記物。   PAM訊息傳遞通路在乳癌發生發展中發揮重要作用，該訊息傳遞通路如果出現異常性的啟動，則會上調促進雌激素所依賴性和不具依賴性的轉錄作用，有助於乳癌細胞對荷爾蒙治療藥物的抗藥性，並導致腫瘤細胞存活和增殖。且乳癌細胞在荷爾蒙治療藥物的治療下，需要去適應雌激素嚴重的缺乏，此時會高度仰賴PAM訊息傳遞通路如果出現異常性的傳導，PIK3CA基因會編碼出PI3K，進而驅動PAM訊息傳遞通路出現異常性的啟動，導致雌激素受體仍然可以在缺乏雌激素的情況下，讓雌激素受體相關的雕節基因發生磷酸化，進而啟動腫瘤細胞存活和增殖的功能，導致了乳癌荷爾蒙治療藥物的抗藥性。   近年來，多種靶向PAM信號通路的標靶藥物正在如火如荼的研發中。目前已經上市的PAM訊息傳遞通路的標靶藥物主要分為3大類，分別為PI3K抑制劑(Alpelisib)、AKT抑制劑(Capivasertib)和mTOR抑制劑(Everolimus)。   而PI3K抑制劑根據作用機制，大致可分為泛型PI3K抑制劑（pan-PI3K）、亞型特異性PI3K抑制劑和靶向PI3K/mTOR雙重抑制劑三大類。其中，泛PI3K抑制劑因副作用太強而常被中止研發，亞型特異性PI3K抑制劑成為現今的主流方向。目前已經上市的針對乳癌的PI3K抑制劑僅有PI3Kα抑制劑Alpelisib。